Правда и вымысел о репродуктивных технологиях и наследственных заболеваниях
Некоторое время назад мир потрясла новость о том, что китайским ученым впервые удалось исправить мутацию в гене человеческого эмбриона — попросту говоря, отредактировать его. Многие заволновались: возможность такой технологии сразу рисует пугающую картину генетической дискриминации, расслоения общества и в худшем случае «Гаттаки». Ученые, однако, преследуют простую цель — лечение наследственных заболеваний. Эту технологию еще будут проверять в ближайшие годы, а может быть, и десятилетия, но в мире уже есть способы бороться с генетическими заболеваниями. Мы поговорили с кандидатом биологических наук, заведующей лабораторией ДНК-диагностики ИСКЧ Екатериной Померанцевой о том, зачем отбирать эмбрионы, почему бесплодие стигматизировано и стоит ли бояться, что скоро все будут делать детей на заказ.
Зачем нужно делать анализ на генетические мутации?
В России ситуация с генетической диагностикой такая, какой была в остальном продвинутом мире пятьдесят лет назад: люди узнавали, что у них есть высокий риск наследственного заболевания, потому что у них рождался больной ребенок. В XXI веке это, безусловно, не является правильным способом узнавать о генетических рисках. Технологии позволяют узнавать о них заранее при помощи скрининга и подтверждающей его диагностики. Всем, кто хочет детей, желательно делать анализ на клинически значимые мутации. У каждого человека, по современным оценкам, обязательно есть 15–20 мутаций из тех, что приводят к тяжелым наследственным заболеваниям. Если такие мутации будут найдены, то дальше встает выбор: преимплантационная диагностика или пренатальная (уже во время беременности), иногда — использование донорской спермы или яйцеклеток. Смена партнера формально, кстати, тоже является способом не допустить рождения больного ребенка в такой ситуации, но, к счастью, так уже никто не делает.
Здесь работает простое правило: лучше проверить хоть как-нибудь, чем не проверить вообще. За совсем небольшие деньги, например, можно сделать самое простое кариотипирование, когда смотрят хромосомы. Это генетический метод, существующий очень давно, еще с начала XX века. При хромосомных перестройках часто бывает привычное невынашивание, бесплодие, рождение больных детей.
Есть тестирование на отдельные, но очень значимые мутации, например такую, которая приводит к спинальной амиотрофии — одному из наиболее часто встречающихся редких заболеваний. Каждый 30-й человек является носителем этой мутации. Это рецессивное заболевание, для проявления которого нужно, чтобы встретились две копии больного гена. Поэтому в семье, где у каждого из родителей есть мутация в одной из двух копий гена, вероятность рождения больного ребенка — 25 %. Спинальная амиотрофия неизлечима, и большинство детей погибает из-за нее в течение 1–2-го года жизни.
У каждого человека есть 15–20 мутаций, которые могут привести к тяжелым наследственным заболеваниям
Провериться на носительство такого заболевания стоит около 5–7 тысяч. Принимая во внимание средний доход, например, в Москве, сами риски тяжелого заболевания и то, что сделать тест надо один раз в жизни, я не считаю, что это дорого. Анализы крови и мочи человек делает за жизнь сотни раз, и не всегда бесплатно, хоть и дешево — в конечном итоге набегает приличная сумма. Все генетические анализы делаются единожды, вопрос только в том, насколько они развернуты. Как правило, можно найти баланс цены и информативности в зависимости от жизненной ситуации.
Если в семье уже есть один больной ребенок и родители ищут причину его заболевания, то предлагаются самые подробные методы. Если же есть желание уточнить, нет ли повышенного наследственного риска, то можно ограничиться тестами более простыми и менее дорогими. У нас, например, есть такого рода тест, называется «Этноген»: в нем порядка 250 мутаций и около 60 генов, мы старались отбирать наиболее частое и клинически значимое. Наследственные заболевания при этом являются сравнительно редкими, потому что и генов, и мутаций огромное множество, и, чаще всего, когда мы объединяем свои половые клетки, наши мутации просто не встречаются с мутациями в тех же генах партнера и никак себя не проявляют.
Когда речь идет о деторождении, надо проверяться на мутации, которые связаны с риском серьезных тяжелых наследственных заболеваний, а не на необязательные глупости. Сейчас стали модными «как бы генетические анализы», которые относятся не столько к клинической генетике, сколько к развлекательной: тесты на спортивные показатели или склонность к ожирению и так далее. У них есть подтверждающая научная база, но они не влияют на принятие решений, по крайней мере, я очень надеюсь, что никто не откажется от рождения ребенка, потому что у него повышенный риск склонности к ожирению. Мы делаем диагностику, когда речь идет о тяжелых, как правило, неизлечимых заболеваниях. Если же будущего ребенка можно будет вылечить, то нужно рожать и лечить, а не заниматься отбором эмбрионов.
Преимплантационная генетическая диагностика
Преимплантационная генетическая диагностика (ПГД) — это диагностика наследственных заболеваний у эмбрионов. При помощи биопсии берут одну или несколько клеток из эмбрионов, полученных при ЭКО, и проверяют их на предмет генетических отклонений. Врачи могут порекомендовать ПГД, если пациент относится к группе риска, но, во-первых, не все врачи знают, что это за группы, а во-вторых, ПГД технически очень сложна, так что открыть свою лабораторию могут позволить себе только очень крупные центры. Всего 2 % всех циклов ЭКО в России сопровождаются ПГД.
ПГД конкретных, моногенных, наследственных заболеваний нужна тем людям, у кого высок риск конкретных генетических отклонений. Если такие семьи выбирают делать пренатальную, а не преимплантационную диагностику, то при нежелательном результате приходится делать аборт — что всегда травмирующий опыт. Вторая группа пациентов — это те, кому нужна диагностика хромосомных аномалий. В этом случае речь идет не о конкретных мутациях, а о повышенном риске того, что хромосомы разойдутся неправильно. Это касается, прежде всего, семей позднего репродуктивного возраста, причем возраст женщины имеет больше значения. При диагностике мы берем образец из клетки эмбриона и сравниваем количество всех хромосом с референсным нормальным набором. Если эмбрион аномальный, то мы видим лишние или недостающие.
Метод, которым мы пользуемся, называется сравнительная геномная гибридизация, и он хорошо позволяет выявлять такие нарушения. Они встречаются довольно часто: примерно 50 ％ эмбрионов, которые к нам поступают на анализ, имеет хромосомные отклонения. Далеко не все эмбрионы, которые закладываются у человека, хромосомно благополучны, и даже в обычной беременности возможна ситуация, что попадется эмбрион с ненормальным хромосомным набором. Женщина при этом может даже не замечать беременности: кажется, что происходит небольшой сбой цикла, а на самом деле это была маленькая беременность, которая естественным образом очень рано прервалась.
ПРЕИМПЛАНТАЦИОННАЯ ГЕНЕТИЧЕСКАЯ ДИАГНОСТИКА (ПГД) — это диагностика человеческих эмбрионов, полученных при помощи ЭКО, на предмет генетических мутаций. Бывает проверка на конкретную мутацию, про которую заранее известно, что она встречается в этой семье, скрининг на хромосомные аномалии, спонтанно возникающие при созревании половых клеток и при делении клеток самого эмбриона.
Чего добились в Китае
В конечном итоге наша деятельность сводится к тому, чтобы вместо больного ребенка родился здоровый. Отбор, описанный выше, — один из способов этого добиться. Но есть другой вариант: те эмбрионы, которые есть, изменить так, чтобы они стали нормальными. Бытовое название у этого — редактирование генома. Сейчас появились хорошие технологии, которые позволяют это делать достаточно эффективно, в том числе технология CRISPR/Cas9. Что сделали в Китае: там взяли человеческий эмбрион и заменили ген, приводящий к мутации рака в молочной железе и яичниках, на нормальный. Эмбрион, разумеется, не переносили в матку, так что его развитие, как и положено, остановилось на 6-й день.
В Китае это разрешено. В остальном мире после этого начали суетиться — больше всех те, кто занимался технологией CRISPR/Cas9, но не на эмбрионах, а на образцах клеток, выделенных из периферической крови. Это так называемая ex vivo генная терапия, когда берут клетки из периферической крови, отбирают лейкоциты, вносят в них определенные генетические изменения, а потом пересаживают обратно. Таким образом можно лечить некоторые заболевания, связанные с работой костного мозга. Люди, которые этим занимаются, испугались, что сейчас генотерапию закроют всю, и, чтобы этого не допустить, они выступили с призывом запретить конкретно работу с эмбрионами. В Штатах такие опыты запретили.
Главный вопрос касательно технологии CRISPR/Cas9 или того, что проделали в Китае, — это насколько много или мало они создают новых мутаций, помимо тех, что они исправляют. С любой генотерапией такая опасность есть. В свое время генотерапия была очень сильно заторможена одним очень негативным клиническим случаем: ребенка лечили от некоего наследственного заболевания, но параллельно исправлениям в клетках случилась какая-то другая мутация, из-за чего у ребенка возник рак крови. После этого генотерапия стала развиваться гораздо медленнее, чем могла бы, потому что сырую технологию слишком рано запустили в клиническое применение.
Технология CRISPR/Cas9 находится в процессе анализа. Для того чтобы выяснить, достаточно ли она точна, проводится огромный объем научной работы. В Китае же было принципиально показать, что отредактировать человеческий эмбрион возможно. Дальше будет длинный период, когда эта технология будет подтверждать свою эффективность, безопасность, точность и так далее. Когда выяснится, что на 99 ％ всё хорошо, то, скорее всего, ею можно будет пользоваться.
CRISPR (Короткие палиндромные повторы, регулярно расположенные группами) — система, на основе которой разработан одноименный метод генной инженерии CRISPR/Cas9, позволяющий «редактировать» геном человека.
Ждет ли нас мир, где все дети будут на заказ?
Мы ничем не можем помочь тем, кто хочет «идеального ребенка» — мы просто не будем с ними работать. К тому же очень многие вещи, которые хотят люди, зачастую просто невозможны с точки зрения и технологий, и профессиональной этики. Один из примеров я уже упоминала — когда заболевания излечимы. Также люди получают отказ, если они хотят ребенка с заведомым отклонением от нормы. Например, в семье глухих проще воспитывать глухого ребенка. В семье, выросшей в английской деревне, где почти все жители низкорослы из-за того, что у них наследственная форма карликовости, не хотят ребенка нормального роста, который в дверь не войдет. Это реальные истории из мировой практики. В России, кстати, люди куда более привержены некоему понятию «нормы» и таких запросов нет.
Единственный сомнительный запрос, который в российской практике встречается относительно часто, — это определенный пол ребенка, но это тоже неэтично и запрещено законом, за исключением тех ситуаций, когда с конкретным полом связано заболевание. Вопрос этичности отбора по полу довольно сложный, и в некоторых странах, тех же США, это делают. У нас его запретили, потому что боялись, что все будут хотеть мальчиков, как это долго было в Китае и Индии. У них был очень сильный перекос: девочек избирательно абортировали, а затем стали отбирать на ПГД. В США, несмотря на то, что отбор по полу разрешен, происходит он примерно поровну в сторону мальчиков и девочек, чтобы поддержать балансировку полов в семье.
Я не вижу ничего неэтичного в том, чтобы сделать из больного эмбриона здоровый
Надо понимать, что люди уже давно и без вспомогательных репродуктивных технологий могут выбирать себе детей с заданными свойствами. Способ этот существует уже много-много лет — и это не что иное, как выбор партнера с привлекательными для нас признаками. Таким образом люди сами на протяжении всей истории осуществляют генетическую селекцию. Появится ли со временем для этого дополнительный механизм селекции не только по виду партнера, но и по генам партнера — возможно, но я в этом сомневаюсь. Во-первых, ПГД — это медицинская процедура. Найти врача, который захотел бы участвовать в истории создания идеального человека, маловероятно — не для того люди идут в эту профессию. Во-вторых, это высокотехнологичный метод, который требует специального оборудования и персонала.
В-третьих, чисто по биологическим причинам невозможно однозначно диагностировать у эмбриона многофакторные сложные признаки. Представим, что есть признак, зависящий от одного гена. Например, развитие болезни муковисцидоз зависит от гена CFTR. Риск для каждого эмбриона 25 ％. Если мы проверяем 10 эмбрионов, которые, кстати, еще надо получить, потому что при ЭКО, как правило, получают меньше, то в среднем два с половиной из них больные, а остальные здоровые. Представим, что есть сразу два гена, которые влияют на проявление некоего признака, соответственно, нужно будет еще большее количество эмбрионов, чтобы среди них выбирать, и так далее.
Чем больше генов влияют на проявление признака, тем больше эмбрионов нам нужно проверить, чтобы найти идеальную комбинацию. Если 10 генов должны выстроиться определенным образом для того, чтобы получить, скажем, определенный интеллект, то где мы такое количество эмбрионов наберем? Это биологическое ограничение: большинство сложных признаков — интеллект, красота, обаяние, талант — сложно кодируются. Супердети — это работа педагогов и родителей, хотя интеллект и зависит от генов довольно сильно, только не от одного, а от многих, и вы не найдете врача, который будет делать отбор по этому признаку.
Можно ли сделать ребенка от родителей одного пола или трех родителей?
Дети от трех партнеров — это обманчивая формулировка. От третьего человека берут только митохондрии, в которых количество ДНК мизерное, так что считать его за родителя — это примерно как человека после пересадки костного мозга считать «ребенком трех родителей». Технология использования донорских митохондрий не нова, ее разработали несколько лет назад и недавно усовершенствовали. Смысл метода состоит в том, чтобы в семье, где высок риск митохондриального заболевания, увеличить вероятность рождения здорового ребенка.
Митохондрии — это структуры, обеспечивающие клетку энергией, и при нарушении их работы развиваются заболевания, затрагивающие разные органы, особенно те, где высокий уровень обмена. Заболевания тяжелые, инвалидизирующие или летальные, для которых не существует лечения. Использование донорских митохондрий для такой семьи просто спасение, и такие дети уже появились на свет. Законодательно это пока особо не регулируется, и я вообще не вижу, что тут можно запрещать, — это нормальная медицинская технология, если не гоняться за щекочущими нервы названиями.
С ребенком от родителей одного пола совсем другая ситуация. Это, увы, чисто биологически опасно. Чтобы нормально работать, гены должны быть унаследованы от женщины и мужчины, иначе будут большие проблемы. Есть такой класс наследственных заболеваний — болезни импринтинга. Они возникают, когда из-за мутации две копии гена достались от одного родителя, а от второго — ничего. Так что разрабатывать технологию получения эмбрионов от родителей одного пола — значит заведомо идти на риск рождения больного ребенка. Если однополая пара хочет общего ребенка, то они могут его совместно воспитать, а половые клетки для оплодотворения использовать все-таки лучше донорские. Я за биологическую безопасность.
Этичность селекции
Мне не кажется, что есть проблема с этичностью, если наша цель — правильная. Рождение здорового ребенка вместо больного, с моей точки зрения, именно такова. Речь скорее идет не о том, этичны ли наши методы, а о том, насколько точны наши технологии. Если технология, которой мы пользуемся, плохо отработана и может привести к побочным эффектам, то ею пользоваться не следует, ее надо дорабатывать. Но в целом я не вижу ничего неэтичного в том, чтобы сделать из больного эмбриона здоровый. Не все вещи, которые на первый взгляд кому-то покажутся неестественными, на самом деле недопустимы. Ситуация, когда ребенок с синдромом Дауна ходит в группу обычных детей в детском саду, тоже кому-то покажется неестественной — хотя на самом деле она правильная. Надо раздвигать границы своей терпимости, чтобы прогресс мог приносить пользу людям.
Что касается использования человеческого материала, как это сделали в Китае, то всё обычно сводится к вопросу: с какого момента надо считать биологический объект, получившийся из половых клеток, живым организмом и человеком? Тут много разных подходов. Есть религиозный, очень удобный, но очень условный — кто придумывает сроки, на основании чего? Люди, придерживающиеся одного вероисповедания, могут считать, что эмбрион становится человеком с 12-й недели, в других религиях — что как только пересажен в матку, а в представлении православной церкви с эмбрионом нельзя делать ничего с самого начала, как только яйцеклетка оплодотворилась. Для человека, который видел, как эмбрион выглядит на этой стадии, довольно затруднительно считать его человеком. Ты видишь конгломерат из 8 клеток, и он гораздо больше похож на то, что ты видишь в микроскоп, когда делаешь анализ крови, нежели на человека.
Наследственные заболевания
— заболевания, в основе которых мутации наследственной информации: хромосомные, генные и митохондриальные.
ПГД-консультирование
Очень важная часть нашей работы — это ПГД-консультирование, которое охватывает медицинские, генетические, менеджерские вопросы; мы обязаны убедиться, что все смежные звенья цепи исправно работают. Консультант проводит аналитическую и организационную работу в интересах пациента, чтобы он не делал ничего лишнего, а нужное делал самым правильным способом. Например, если семья хочет понять, нужна ли ей ПГД, то мы изучаем анализ, запрашиваем исходные данные, заново анализируем, общаемся с экспертами и делаем вывод.
Другой вариант: есть ребенок, которого можно вылечить при помощи трансплантации костного мозга, но нет доноров. В российской практике часто бывает, что врачи рекомендуют рожать второго, чтобы он был донором для первого ребенка с анемией Фанкони, и ничего не говорят о том, что у второго риск того же самого заболевания 25 ％. Здесь важно, чтобы ребенок родился не просто тканесовместимый, но и здоровый, а затем нашлись специалисты, которые были бы готовы использовать для лечения больного ребенка стволовые клетки здорового. Важно, что для их получения даже нет необходимости брать у ребенка костный мозг — вместо него как источник стволовых клеток используют пуповинную кровь, которую во время родов сливают из отрезанной части пуповины, так что это безвредная, неинвазивная процедура.
В каждой московской песочнице играют дети, рожденные при помощи ЭКО
Важно психологически поддерживать пациентов. В США, например, ПГД-консультант обязан иметь образование не только генетика, но и психолога. Невозможность родить ребенка, или здорового ребенка, вызывает у семьи больше психологические и социальные проблемы. Партнеры сразу начинают искать виноватого. Самое важное — объяснить, что термин «вина» здесь вообще неприменим. Бесплодие — это беда, с которой пациенты сталкиваются как семья, и они должны стать друг для друга ресурсом поддержки.
Очень важно, чтобы у семей была и внешняя поддержка, поскольку ПГД-консультант в их жизни временно. Важно, чтобы были структуры, которые будут рядом на протяжении всей жизни, если потребуется. Если родился ребенок с наследственным заболеванием, то консультанту надо выяснить, какие есть общества помощи, форумы родителей таких детей и самих таких детей. Информация о том, что есть кто-то, кто знает о подобном не понаслышке, значительно влияет на качество жизни семьи. У нас это пока мало распространено, и мы много работаем над тем, чтобы сменить эту парадигму. В России дела обстоят не очень хорошо: для врача в рамках современной формальной системы — это «лишнее» потраченное время, в которое он мог бы принять еще пару пациентов.
Например, я общалась с семьей, в которой у мужчины была азооспермия, то есть сперматозоидов не было вообще. Он задавался вопросом: неужели я один такой? Понятно, что не один. Мужчин с такой проблемой не так и мало, но они между собой это не обсуждают — даже анонимно в интернете. Отчасти это связано с тем, что в нашей культуре состояние здоровья непременно привязывают к образу жизни: принято считать, что если у человека какие-то проблемы, то он всегда сам в них виноват. Это совершенно неправильно. Люди стесняются, хотя возможность поговорить с другом человеком об этом с точки зрения пользы, не менее значима, чем лекарства и прочее.
Стигматизация бесплодия и ЭКО
Бесплодие — это очень частая проблема. Сколько людей, из тех, что вы знаете, говорили о своем бесплодии? У каждой десятой семьи нет детей, не потому что они не хотят, а потому что не могут. Если у вас 100 знакомых, то не исключено, что 10 из них бесплодны. Знаете ли вы об этом? Нет. Потому что это очень интимная сфера и стигматизирующий диагноз. На это, в частности, сильно влияет и позиция церкви по этому вопросу. До тех пор, пока будет считаться, что бесплодие возникает у тех, кто ведет греховный образ жизни, люди будут бояться о нем говорить. Пока люди будут бояться об этом говорить, не будет достаточного общественного внимания к значимости это проблемы. А если никто не будет о ней знать, то не будет достаточного финансирования для ее решения.
Невозможность иметь детей или необходимость применять вспомогательные средства вроде ЭКО меняет человека. Люди несправедливо начинают чувствовать себя ущербными. В каждой московской песочнице играют дети, рожденные при помощи ЭКО. Но единицы из числа родителей готовы об этом рассказывать. Их можно понять: даже врачи склонны к предрассудкам, когда речь заходит о таких детях. У таких детей зачастую любую проблему со здоровьем списывают на ЭКО — вместо того, чтобы провести полноценную диагностику. Возникает порочный круг мифа: сначала говорят, что все проблемы из-за ЭКО, а потом говорят, что из-за ЭКО этих проблем стало больше.
ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОЕ ОПЛОДОТВОРЕНИЕ (ЭКО)
— вспомогательная репродуктивная технология, к которой прибегают те, кто хочет, но не может иметь детей. При ЭКО половые клетки соединяются и оплодотворение яйцеклетки происходит в лаборатории. Получившиеся таким способом эмбрионы можно сразу перенести в матку или сначала протестировать разными способами.
Проблемы российской системы здравоохранения
Есть такое выражение «карательная психиатрия». Я в свое время придумала термин «карательная гинекология», и мне кажется, он вполне применим к российской медицине до сих пор. Это та ситуация, когда женщина перестает чувствовать себя нормальным человеком: ей страшно пойти к гинекологу, она ожидает унизительного отношения, рассказав о своих проблемах, и она не чувствует себя уверенно во время медицинского осмотра. Да, ситуация улучшилась за счет того, что у женщин появилась возможность выбора между государственной и частной клиникой. Но для многих этот выбор остается недоступным, так как связан с большими финансовыми издержками, и иногда волей-неволей приходится сталкиваться с государственной системой.
При этом несколько лет назад появилась замечательная подвижка в сторону нормальной вспомогательной репродуктивной медицины: ЭКО стали предоставлять за счет государственного бюджета по ОМС (полису обязательного медицинского страхования). Это фантастически хорошее начинание, но некоторое время назад я слышала тревожный доклад врача, который говорил, что квоту по ОМС в своей клинике они стабильно не выбирают. Пациенты боятся идти на ЭКО по ОМС, во-первых, потому что это требует заключения от женской консультации, куда никто даже ногой не хочет ступить, а во-вторых, они боятся неуважительного отношения, вымогания взяток и просто направления в плохой центр. На самом же деле квоты большие, получить направление несложно и ЭКО по ОМС действительно есть.
Источник http://www.wonderzine.com