Дискуссия о работе над четырьмя различными подходами к лечению мышечной дистрофии Дюшенна (DMD) — восстановлению или замене дистрофина, противовоспалительными препаратами, улучшению мышечной функции и редактированию дисфункциональных генов с использованием метода CRISPR / CAS9 — стали главными темами на сессии конференции, организованной американским родительским проектом в Скоттсдейле, Аризона в 2018 году.
Пациенты, родители, врачи, исследователи и руководители отрасли собрались на конференции, чтобы поделиться новостями и прослушать доклады, в том числе четыре из них, которые возглавляли фармацевтические и биотехнологические компании и сообщали результаты доклинической и клинической работы по каждому из этих четырех возможных методов лечения МДД.
Восстановление или замена дистрофина
Представители пяти компаний, работающих над разработкой методов лечения, которые восстанавливают или заменяют дистрофин, белок, который обычно поддерживает функцию скелетных и сердечных мышц, дисфункциональный у пациентов с МДД, представил данные недавних исследований.
NS Pharma поделилась результатами исследований фазы 1/2 и фазы 2, проведенных в Северной Америке и Японии. Исследовательская терапия по пропуску 53 экзона, как представляется, позволяет продуцировать меньшую, но несколько функциональную форму дистрофина. Рандомизированные плацебо-контролируемые исследования свидетельствовали о некотором увеличении экспрессии белка в зависимости от дозировок. Открытое расширенное исследование фазы 2 продолжает оценивать безопасность и потенциальную эффективность терапии у 19 мальчиков с МДД. Экспериментальный препарат NS-065 / NCNP-01 всем пациентам вводится внутривенно один раз в неделю 40 мг / кг или 80 мг / кг в течение 72 недель.
Wave Life Sciences представила данные об аналогичном препарате, кандидате WVE-210201 для лечения мышечной дистрофии Дюшенна, нацеленному на пропуск 51 экзона. Были представлены данные, которые были получены из исследований in vitro на клетках и исследований, проведенных на мышах. В настоящее время компания регистрирует пациентов в возрасте от 5 до 12 лет в рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 1 в США, Франции и Великобритании. Wave Life Sciences планирует провести исследование нового терапевтического препарата, нацеленного на пропуск 53 экзона в 2019 году.
Sarepta Therapeutics представила доклинические данные по нескольким терапевтическим кандидатам, нацеленным на пропуск различных экзонов, и обсудила новое открытое пробное исследование фазы 1, тестирующее потенциальный пропуск 51 экзона 51-SRP-5051. В этом исследовании регистрируются пациенты мужского пола в возрасте от 12 лет и старше в центрах по всей территории США.
Конференцию омрачило известие представителя Summit Therapeutics, который сообщил о решении компании прекратить разработку экспериментального препарата Ezutromid, основываясь на данных исследования фазы 2, которое показало отсутствие эффективности для пациентов с МДД.
Сессия завершалась выступлением представителей PTC Therapeutics, которое было посвящено препарату Translarna (Ataluren) и его недавнему одобрению в ЕС в качестве первого лечения, нацеленного на основную причину МДД. Translarna не одобрен в США, но ожидается, что он снова будет рассмотрен FDA примерно через год. На данный момент проходит долгосрочное рандомизированное исследование Фазы 3, которое тестирует Translarna и его влияние на прогрессирование заболевания по сравнению с плацебо, в котором принимает участие около 250 пациентов с нонсенс мутацией, в возрасте от 5 лет и старше в США, Европе, Азии и Австралии.
Противовоспалительные препараты
Терапии, направленные на предотвращение воспалений, такие как глюкокортикоиды, обычно назначаются пациентам с МДД в течение десятилетий. Исследования показывают, что они могут помочь продлить амбулаторное состояние пациента. Но многие пациенты и родители выступают против их использования из-за опасений по поводу побочных эффектов, таких как потеря костной массы и увеличение веса.
Пять компаний представили данные о новых и потенциально различных способах лечения воспаления у пациентов с МДД.
Reveragen представила данные открытого исследования фазы 2a, в котором предположила, что исследуемый препарат Vamorolone может быть более безопасным, чем существующие стероиды, такие как Prednisolone. Исследователи разработали это потенциальное лечение как «диссоциативный стероид», что означает, что его потенциальная эффективность химически отделена от потенциальных побочных эффектов. Следующее исследование, которое планируется начать в 2019 году, будет включать в себя пациентов с МДД в возрасте от 2 до 4 и от 7 до 18 лет.
Catabasis представила данные исследования фазы 2 препарата Edasalonexent, регулятора утрофина, который ингибирует белковый комплекс, называемый ядерным фактором, каппа-легким цепным усилителем активированных В-клеток (NF-kB), который, как известно, участвует в воспалении. Терапия показала, что она способна потенциально замедлять прогрессирование заболевания. Также планируется исследование фазы 3, где будут измерять амбулаторные и временные функции движения, а также проводить МРТ-сканирование мышц для определения их жировых фракций.
Italfarmaco обсудила данные фазы 2 препарата Givinostat, ингибитора гистоновой деацетилазы (HDAC). Повышенная активность HDAC может спровоцировать воспаление и предотвратить регенерацию мышц у пациентов с МДД. Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 3 в настоящее время регистрирует более 200 амбулаторных пациентов в возрасте от 6 до 17 лет, которые будет принимать либо 10 мг / мЛ Givinostat, либо плацебо два раза в день. Исследование проводится в медицинских центрах в США, Канаде и Европе.
Mallinckrodt Pharmaceuticals представила доклинические данные о своем противовоспалительном кандидате, MNK-1411 , который получил статус орфанного препарата от Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) США. Предполагается, что MNK-1411 предотвращает воспаление, имитируя адренокортикотропный гормон, который регулирует функцию иммунных клеток. Компания начинает исследование фазы 2 в США на мальчиках в возрасте от 4 до 8 лет. Пациенты будут рандомизированы и будут принимать внутривенно MNK-1411 в высокой или низкой дозировке или плацебо два раза в неделю.
Capricor представила доклинические данные и данные фазы 1/2, предполагая, что его клеточная терапия CAP-1002 сможет уменьшить рубцы на сердце и, возможно, улучшить функцию верхних конечностей. В исследование фазы 2 активно набираются как амбулаторные, так и не амбулаторные пациенты, которые будут рандомизированы для приема CAP-1002 или плацебо через внутривенную инфузию один раз в три месяца в течение 12 месяцев. Исследование проходит в США.
Улучшение мышечной функции
Пять компаний также представили данные о методах лечения, направленных на улучшение мышечной функции с помощью различных препаратов.
Roche/ Genentech и Pfizer описали потенциальные методы лечения, которые блокируют миостатин, молекулу, которая сигнализирует мышцам о прекращении роста.
RocheGenentech набирает в исследование амбулаторных мальчиков в возрасте от 6 до 11 лет для исследования фазы 2/3, в котором пациенты будут рандомизированы для введения инъекций RG6206 (также известного как BMS-986089) или плацебо в течение 48 недель. Исследование проводится в нескольких странах, включая США, Австралию, Аргентину и страны Европы.
Pfizer представил доклинические данные своего кандидата на ингибирование миостатина, Domagrozumab. Ожидается, что рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование фазы 2, оценивающее его эффективность для лечения МДД, завершится в конце 2019 года.
Santhera поделилась результатами своего исследования фазы 3, DELOS, предполагая, что Idebenone сможет замедлить потерю дыхательной функции у пациентов с МДД, которые не принимают стероиды. В настоящее время компания проводит очередное исследование фазы 3, Sideros, в котором принимают участие амбулаторные и не амбулаторные пациенты, 10 лет и старше, которые в настоящее время принимают глюкокортикостероиды. Исследование проходит в США и Европе. Участники рандомизированы и принимают Idebenone или плацебо ежедневно в течение 18 месяцев. Терапия еще не утверждена в США, но стала доступной в рамках расширенной программы доступа в стране, однако консультативный комитет в Европе дважды отклонял ее одобрение.
Phrixus Pharmaceuticals представила доклинические данные своей терапии Carmaseal-HD, ежедневной инъекции, которая может изменить ход заболевания, восстановив повреждение мембраны. Компания надеется, что терапия принесет пользу пациентам независимо от их индивидуальной генетической мутации. Первое клиническое исследование – открытое исследование фазы 2 — в которое в настоящее время идет набор до 10 пациентов, которые потеряли способность к самостоятельному передвижению в возрасте от 12 до 25 лет с респираторной дисфункцией и которые будут принимать препарат один раз в день в течение 52 недель.
Fibrogen обсудил свою потенциальную терапию, предотвращающую фиброз, Pamrevlumab . Терапия была протестирована в испытаниях с участием пациентов с раком поджелудочной железы и легочным фиброзом для обеспечения безопасности, а открытое исследование фазы 2 у 22 неамбулаторных пациентов в возрасте 12 лет и старше в США продолжается. Пациентам вводят препарат в течение двух недель внутривенно до 156 недель.
Редактирование генов
Исследовательская часть конференции закончилась сессией по методам редактирования генов. Донгшенг Дуан, PhD; Джефф Чемберлен, PhD; и Мелисса Спенсер, доктор медицины, PhD, предварительно обсудили свою работу и ответили на вопросы о CRISPR / CAS9, прорывной технике редактирования, адаптированной около пяти лет назад.
С присутствующим энтузиазмом, но все же, докладчики были осторожны в прогнозах, и напомнили родителям и пациентам, что отказ от стандартного ухода за пациентами с МДД, ожидая разработки этого метода, основанного на CRISPR, будет неразумным.
Исследователи надеются, что с помощью CRISPR / CAS9 можно удалить мутированные гены МДД или возможно, заменить мутировавшие гены на функциональные. Одной из проблем является разработка системы доставки. Некоторые ученые используют вирусы для доставки молекул, редактирущих ген, в то время как другие работают над разработкой наночастиц, которые могут быть специально разработаны для этой цели.
Крайне важно выборочно редактировать мышечные клетки, которые менее восприимчивы, чем другие, к рискам редактирования генов, таким как раковые клетки. Исследователи показали многообещающие данные исследований на животных, но снова подчеркнули, что эта техника должна быть еще обработана, чтобы она смогла принести пользу пациентам.
Источник: http://musculardystrophynews.com/