Антисмысловой олигонуклеотид-опосредованный альтернативный сплайсинг имеет большой потенциал для лечения мышечной дистрофии Дюшенна (МДД), вызыванной мутациями в несущественных областях гена дистрофина.
Как мы недавно показали у дистрофических MDX мышей, которые имеют нонсенс-мутацию, экзон 23 может быть пропущен после внутримышечной инъекции специфического 2′-O-метилфосфоротиоат антисмыслового олигорибонуклеотида (2OMeAO). Это пропуск сокращает транскрипт, но исправляет рамку считывания, что позволяет производить почти нормальные уровни экспрессии дистрофина. Это, в свою очередь, привело к улучшению функции мышц.
Однако, поскольку МДД влияет на все мышцы тела, эффективное лечение требует индукции дистрофина в идеале во всех мышцах. Здесь показано, что системная доставка специфических 2OMeAO вместе с триблок-сополимером F127 индуцировала экспрессию дистрофина во всех скелетных мышцах, но не в сердечной мышце MDX мышей.
Наибольшая экспрессия дистрофина была обнаружена в диафрагме, икроножных и межреберных мышцах. Большое количество волокон с почти нормальным уровнем дистрофина наблюдалось в ключевых областях. Три инъекции 2OMeAOs с недельными интервалами увеличивали уровни дистрофина. мРНК, лишенные экзона 23, обнаруживались через 2 недели после инъекции. Никаких доказательств повреждения тканей не было обнаружено после лечения, как при иссследовании сыворотки, так и при гистологическом исследовании печени, почек, легких и мышц.
Простота и безопасность протокола лечения обеспечивают реальные перспективы для лечения большинства мутаций МДД. Мы пришли к выводу, что значительное терапевтическое действие может быть достигнуто путем дальнейшей оптимизации дозы и режима введения антисмыслового олигонуклеотида.
Источник МойМио