Prosensa Therapeutics разрабатывает 2’O-модифицированные фосфоротиоат антисмысловые олигонуклеотиды (АОН), чтобы обеспечить терапию конкретных мутаций при лечении мышечной дистрофии Дюшенна (МДД).
Дрисаперен является ведущим соединением для лечения подгруппе пациентов с МДД, поддающихся пропуску экзона 51. Длительная терапия 6 мг / кг подкожно была связана с субклиническим повышением белка в моче. Это повышение не носило тяжелого характера (как правило, менее 1 г / л) и касается в основном низкомолекулярных белков (LMWP).
Данные по безопасности показывают, что нет прогрессии при длительном лечении, и что возврат к исходному уровню происходит либо спонтанно или после прерывания лечения. Это легкое и транзиторное повышение у пациентов, получающих дрисаперен, рассматривается для отражения воздействия на канальцевую реабсорбцию белков из клубочкового фильтрата, а не как следствие открытой почечной токсичности.
Доза, связанная с появлением базофильных гранул в клетках проксимальных канальцев обычно наблюдается у животных, обработанных AOН. Эти гранулы представляют накопление эндосом из AOН и не рассматриваются как относящиеся к токсикологическим при отсутствии связанной дегенеративной патологии.
Точный механизм (ы) и рецептор (ы), участвующие в почечном поглощении AOН, еще не были установлены, но, вероятно, будут аналогичны тем, которые связаны с реабсорбцией LMWP, т.е. эндоцитоза с помощью Megalin-cubulin рецепторов. В пробирке эксперимент с использованием линии канальцевых клеток человека, ciPTEC, может быть подходящим инструментом для изучения механизма канальцевого поглощения олигонуклеотидов и возникновения помех канальцевой реабсорбции белка.
Источник МойМио