Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) является Х-хромосомным рецессивным нервно-мышечным расстройством, которое возникает у 1 из 3.500-6.000 новорожденных мальчиков. МДД характеризуется быстрой и необратимой заменой нормальной мышцы соединительной тканью и жиром. Несмотря на то, что болезнь вызывает генный продукт, дистрофин, который присутствует во многих различных тканях организма, патология преимущественно ограничивается мышечной тканью.
В мышцах дистрофин расположен близко к внутренней поверхности плазмалеммы и взаимодействует в качестве структурного белка и с рядом мембранных белков, которые образуют дистрофина-ассоциированный гликопротеиновый комплекс (ДГК), и белков цитоскелета. Таким образом, потеря дистрофина при МДД связана с потерей целостности цитоскелета и сарколеммы.
Считается, что этот структурный дефект вызывает дизрегуляцию кальциевого гомеостаза через механо-чувствительные Са ++ — каналы, активацию протеаз, таких как кальпаин и повышенное образование активных форм кислорода (ROS), которые вызывают повреждения белка и мембраны. Одним из основных источников клеточных ROS являются митохондрии, подразумевая измененную митохондриальную функцию при МДД.
Тем не менее, в то время как у пациентов с митохондриальными нарушениями дисфункции часто отображают нарушение функции мышц, митохондриальная дисфункция как особенность МДД не является общепринятой, несмотря на многочисленные сообщения. Одна из первых публикаций, в которой описано нарушение окислительного фосфорилирования в качестве признака МДД, сделана в 1985 году.
В дальнейшем, с использованием магнитно-резонансной спектроскопии, повышение АДФ и уровни Pi по отношению к АТФ и пониженные уровни фосфокреатина были обнаружены в мышцах больных МДД. Sperl и др.также сообщили о снижении скорости окисления в образцах мышечных биопсий от пациентов с МДД, и некоторых признаках слабой связи окислительного фосфорилирования в митохондриях у этих пациентов.
Эти результаты также были поддержаны последующими наблюдениями пониженных уровней клеточного дыхания и снижением активности ферментов митохондриальной дыхательной цепи в образцах биопсии пациентов.
Некоторые из этих митохондриальных дисфункций присутствуют в модели МДД- MDX-мышах. Анализ скелетных мышц MDX показал снижение активности всех ферментов дыхательной цепи на 50% по сравнению с контрольными животными. Авторы также сообщили, что изолированные митохондрии из MDX мышц имели только 60% от максимальных скоростей дыхания по сравнению с контрольными и приписывали это ухудшение Са ++ — перегрузке дистрофин-дефицитных мышечных волокон.
Интересно отметить, что данное исследование не выявило никаких недостатков в сердечной мышце. Вопреки тому, что, Браун и др. сообщили о том, что независимо от типа мышц, отсутствие дистрофина не оказывает никакого влияния на максимальную мощность окислительного фосфорилирования, или на связь между окислением и фосфорилированием.
И, наконец, Миллей и др. сообщили о сильной связи между митохондриально зависимым некрозом и мышечной дистрофией в нескольких моделях мышей, что наводит на мысль, что митохондрии играют важную роль в патологии МДД. В соответствии с нарушением функции митохондрий при МДД, низкое использование жира в качестве субстрата энергии на ранних стадиях заболевания было предложено. Эта гипотеза подтверждается наблюдениями, что мышечная ткань более вытесняется жировой ткани у пациентов с МДД.
При МДД потеря дистрофина также приводит к резкому сокращению деятельности нейронной NO-синтазы (ННОС), которая при нормальных условиях преобразует внутримышечный L-аргинин в NO. NO стимулирует митохондриальный биогенез за счет увеличения SIRT1 и PGC-1alpha концентрации, а также имеет важное значение для регулирования мышечного баланса энергии путем активации АМФ-активируемой протеинкиназы (AMПK). Считается, что NO и AMПK синергически увеличивают митохондриальную функцию и биогенез через независимые механизмы.
Таким образом, нарушение функции ННОС может способствовать наблюдаемой митохондриальной дисфункции при МДД. Дети с МДД имеют повышенный синтез асимметричного диметиларгинина (AДMA), снижение синтеза гомоаргинино (ГАрг) и уменьшение биодоступности NO по сравнению со здоровыми детьми. Увеличение уровеня NO, чтобы стимулировать митохондриальную функцию, чтобы уменьшить окислительный стресс и улучшить утилизацию жиров для производства энергии, представляется перспективным для ослабления патологии МДД. В скелетных мышцах ННОС активация зависит от AMП,K и есть широкие доказательства положительных эффектов активации АМПК в модели MDX мыши. 5-аминоимидазол-4-карбоксамид-рибонуклеотид (AИКAР), АМПК индуктор, уменьшает мышечную утомляемость и повышает производительность мышц MDX мышей путем увеличения PGC-1alpha и митохондриального биогенеза.
Длительная стимуляция AMПK вызывает полезные приспособления и улучшает дистрофический фенотип в модели MDX мыши. Одним из самых известных фармакологически AMПK активаторов является метформин, который может повысить концентрацию АМПК в скелетных мышцах человека. В соответствии с этим, метформин стимулирует экспрессию PGC-1alpha у MDX мышей и защищает скелетные мышцы от токсической дистрофии. Взятые вместе, есть доказательства показывают, что метформин, возможно, может смягчить дистрофический фенотип с помощью увеличения зависимой стимуляции AMПK ННОС.
Источник МойМио