Роман Д. (Москва)
— Уважаемый профессор Вагемакер, могли бы Вы выделить основные тренды в современной генной терапии в Европе? Каким Вам представляется будущее генной терапии на континенте и мире?
— Без сомнения, генная терапия пополнит перечень терапевтических подходов, используемых в медицинской практике, решит, неразрешимые ранее вопросы, в первую очередь в области многочисленных наследственных заболеваний, которые наблюдаются у 6% человеческой популяции, и заменит современные способы лечения рака, приобретенных инфекционных и сердечно-сосудистых заболеваний. Как бы то ни было, разработка любого нового медицинского продукта занимает в среднем 12-15 лет, и препараты для генной терапии не являются исключением.
В Европе, частично при сотрудничестве с американскими центрами, проходят клинические исследования по нескольким наследственным иммунодефицитам и по 2 лизосомальным болезням накопления; в скором будущем начнутся и другие. Первичный успех был достигнут в генной терапии гемофилии, а также предпринимаются попытки в лечении талассемии. Талассемия, являющаяся одним из самых распространенных наследственных заболеванием, однако она, тем не менее, была практически искоренена в некоторых странах с помощью пренатальной диагностики и генетического консультирования, что, с точки зрения сотен тысяч больных людей, является выходом для этого типа заболевания.
В настоящее время, необходимо развивать клиническое внедрение генной терапии наследственных болезней, которые не требуют строгой регуляции терапевтического трансгена. Разработки по «редактированию» генов и сайт-специфичной интеграции терапевтического трансгена, ведущиеся сейчас, требуют дальнейших исследований для подтверждения своей эффективности.
— Расскажите пожалуйста о генной терапии тяжелого комбинированного иммунодефицита (SCID) в Европе. Правда ли, что клинические исследования начались достаточно успешно, но затем были приостановлены? И если так, то в чем была причина для прекращения? Каков их статус сегодня?
— Первоначальные клинические исследования проводились с вектором разработанном на основе вируса лейкемии мыши, и, не смотря на то, что осознавался потенциальный риск применения такого вектора, лейкемия развивалась с неожиданной частотой: у 5 из 20 пациентов, включенных в исследование. Один пациент погиб, остальные были успешно излечены, фенотип SCID был скорректирован.
Через некоторое время клинические исследования были возобновлены с более безопасным вариантом вектора, а также были инициированы новые клинические исследования с так называемым «самоинактивирующимся» лентивирусным вектором, которые не обладает склонностью к интеграции в области протоонкогенов и имеет улучшенные характеристики, с точки зрения безопасности.
В конце прошлого года, 44 из 46 пациентов с SCID, включенных в клинические исследования по генной терапии, были живы и в большинстве излечены, в отличие от 25-50 процентного уровня выживаемости при трансплантации аллогенных стволовых клеток, в случае невозможности донорства HLA-совместимого брата или сестры, как и было в случаях этих пациентов. Всякая медицина имеет побочные эффекты, и генная терапия в этом аспекте не отличается от других медицинских вмешательств.
— Как может быть уменьшен риск при генной терапии векторами, способными встраиваться в геном? Может ли риск злокачественных заболеваний быть связан с основным заболеванием?
— На настоящий момент — с использованием самоинактивирующихся лентивирусных векторов, в будущем редактированием генов и сайт-специфичной интеграцией. Без сомнения, при некоторых наследственных заболеваниях генетический дефект может как самостоятельно вызывать, так и вносить вклад в злокачественную трансформацию
— Вы регулярно принимаете участие в Симпозиуме памяти Раисы Горбачевой, организуемым профессором Борисом Афанасьевым в Санкт-Петербурге; с чем это связано?
— Мой первый исследовательский проект в России, порученный мне в начале 90-х годов Голландским правительством и Европейской комиссией, касался влияния катастрофы в Чернобыле на здоровье людей, так как у меня был опыт исследовательской работы в области защиты от радиации. Результаты были озвучены на совместном заседании МАГАТЭ, ВОЗ и ЕС в 1996. Профессор Борис Афанасьев серьезно помог мне структурировать исследование, а наше сотрудничество, начавшееся с того момента было разнообразным и очень продуктивным.
Константин Ш. (Санкт-Петербург)
— Недавний успех препарата Glybera, который был рекомендован Европейским Комитетомпо Лекарственным Препаратам для Медицинского Применения (CHMP) для реализации на рынке, оказался еще более поразительным на фоне провалов клинических исследований таких препаратов для генной терапии как Cerepro, Trovax и др. На Ваш взгляд, что отличает препарат Glybera? Что стало причиной его успеха?
Владимир Б. (Минск, Беларусь)
— В описании нового препарата Glybera говорится, что «… в течение 16-26 недель триглицериды возвращаются на изначальный уровень, что вызвано развитием иммунного ответа на белки капсида-AAV1 … «. Значит ли это, что препарат действует как вакцина против самого себя? И если так, что делать пациентам, которым будет необходим повторный курс лечения с течением времени.
— Уважаемые Константин и Владимир, генная терапия аденоассоциированными вирусными векторами в отличии от лентивирусной генной терапии стволовых клеток крови, которая инициирует толерантность иммунитета, может иметь осложнения связанные с иммунной системой. На сколько я знаю, Glybera обладает транзиторной эффективностью и разрешение на коммерческую реализацию было выдано со строгими условиями дальнейшей оценки продолжительности эффективности. Как бы то ни было, препарат Glybera доказал эффективность для конкретной выборки пациентов, для которых не подходили другие терапевтические подходы, и именно для таких случаев и было выдано разрешение.
— Как Вы думаете, сколько времени пройдет до появления эффективной терапии наследственных мышечных дистрофий (миодистрофий Дюшенна и Беккера)?
— Попытки, предпринимающиеся в настоящий момент по технологии «пропуска экзона», что, строго говоря, не является генной терапией, направлены на изменение фенотипа миодистрофии Дюшенна на более мягкий тип, такой как миодистрофия Беккера. На то, чтобы запустить клинические исследования, потребовались усилия нескольких ведущих научных центров. Для коррекции фенотипов средней тяжести очевидно нужны другие подходы. Так как ген дистрофина самый большой, из найденных в природе, современные технологии генного переноса пока не позволяют с легкостью осуществлять генную терапию в данном случае.
Булат Б. (Уфа)
— Генная терапия – активно применяющийся метод для лечения болезней крови в настоящий момент. Как бы то ни было, на фоне терапии некоторые заболевания (хронический миелоидный лейкоз, терапия препаратом Glivec) рецидивируют из-за новой мутации или хромосомной транслокации. Подобная ситуация была отмечена при лечении хронического лимфолейкоза (где во время ремиссии возникает новое онкологическое заболевание). Как Вы думаете, нет ли необходимости искать другие подходы к лечению этих заболеваний?
— Уважаемый Булат, я не являюсь экспертом, но генная нестабильность при раке, приводящая к новым мутациям и (или) транслокациям, очень распространена и является основным препятствием при лечении рака, на ряду с метастазированием, которое происходит до первичного клинического обнаружения опухоли, как например при раке груди.
Автандил Ч. (Москва)
— Что необходимо подавлять или стараться избежать при генной терапии: реакцию «трансплантат против хозяина», или наоборот, «хозяин против трансплантата»? Например, при трансплантации терапевтического вектора, содержащего гены MHC.
— Уважаемый Автандил, это очень интересный вопрос. Трансплантация генно-модифицированных стволовых клеток крови вероятнее всего индуцирует толерантность по отношению к чужеродному белку экспрессируемому их потомством, и гены MHC скорее всего не исключение. Этот принцип уже описан в контексте экспериментальной трансплантации аллогенного костного мозга в начале 70-х годов прошлого века.
Владимир Т. (Москва)
— На Ваш взгляд, надо ли разрешать применения стволовых клеток (и каких) в клинической практике? Есть ли в Нидерландах разрешения на клиническое использование, в каких областях?
— Лицензия на трансплантацию стволовых клеток требует специальных лабораторных условий и выдается специализированным институтам, в соответствии с национальным регулированием. В Нидерланадах есть несколько центров лицензированных для трансплантации костного мозга, периферической и пуповинной крови, а также для трансплантации мезенхимальных стволовых клеток. Генная терапия таких стволовых клеток требует дополнительной лицензии в контексте законодательного регулирования генетически модифицированных организмов. Проводящиеся в настоящий момент, клинические исследования в этих учреждениях в основном нацелены на рак и гемобластозы, а также трансплантацию пуповинной крови при синдроме Гурлера у детей.
Наталия С. (Москва)
— Существуют ли сейчас новые методы лечения детей с синдромом Луи-Бар?
— Уважаемая Наталия, синдром Луи-Бар, более известный как синдром аткасии-телеангиэктазии, является редким нейродегенеративным наследственным заболеванием, приводящий к тяжелой инвалидности, вследствие мутации в АТМ-гене. Белок АТМ-киназа — контрольная точка регуляции клеточного цикла, играющая первостепенную роль в репарации ДНК. На настоящий момент не существует способов лечения этого заболевания. Однако в только что вышедшей публикации*, было показано на мышах, что трансплантация АТМ-компетентных клеток костного мозга смягчает симптомы и продлевает жизнь. А значит, генная терапия гемопоэтических стволовых клеток костного мозга самого пациента — перспективная область для дальнейших исследований.
*Pietzner J, Baer PC, Duecker RP, Merscher MB, Satzger-Prodinger C, Bechmann I, Wietelmann A, Del Turco D, Doering C, Kuci S, Bader P, Schirmer S, Zielen S, Schubert R. Bone marrow transplantation improves the outcome of Atm-deficient mice through the migration of ATM-competent cells. Hum Mol Genet. 2012 Nov 12. [Epub ahead of print]
—
Жерар Вагемакер (Gerard Wagemaker) – один из крупнейших европейских специалистов-радиобиологов и генных терапевтов. Руководит отделом генной терапии и гематологии в Erasmus University Medical Center в Роттердаме (Нидерланды). Консультант в области радиационной защиты голландского правительства, Европейской комиссии, Всемирной организациии здравоохранения и Международного агентства по атомной энергии, координатор научно-исследовательских проектов Евратома (связанных с аварией на Чернобыльской АЭС) в России и на Украине.
В настоящий момент научные интересы профессора Ж. Вагемакера сосредоточены вокруг генной терапии наследственных иммунодефицитов при помощи интегрирующихся в геном векторов. Является членом редколлегии дружественного журнала «Клеточная терапия и трансплантология». Президент Голландского общества генной и клеточной терапии. Автор и соавтор более 130 научных статей. Среди них:
Gene therapy in The Netherlands. Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2007; 151(36): 1975-80.
Gammaretrovirus-mediated correction of SCID-X1 is associated with skewed vector integration site distribution in vivo. J. Clin. Invest. 2007; 117(8): 2241-9.
Vector integration is nonrandom and clustered and influences the fate of lymphopoiesis in SCID-X1 gene therapy. J. Clin. Invest. 2007; 117(8): 2225-32.
Lentiviral gene therapy of murine hematopoietic stem cells ameliorates the Pompe disease phenotype.Blood. 2010; 115(26): 5329-37.
Correction of murine SCID-X1 by lentiviral gene therapy using a codon-optimized IL2RG gene and minimal pretransplant conditioning. Mol. Ther. 2011; 19(10):1867-77.
Insertion sites in engrafted cells cluster within a limited repertoire of genomic areas after gammaretroviral vector gene therapy.Mol. Ther. 2011; 19(11): 2031-9.
Keratinocyte growth factor and stem cell factor to improve thymopoiesis after autologous CD34+ cell transplantation in rhesus macaques. Biol. Blood Marrow Transplant. 2012; 18(1): 55-65.и
Дата: 13 декабря 2012
Источник: http://www.celltranspl.ru