Рейтинг@Mail.ru
Кардиомиопатия при прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна. Динамика процесса (собственные исследования и обзор литературы).

Кардиомиопатия при прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна. Динамика процесса (собственные исследования и обзор литературы).

сердечно-сосудистая-система

Страхова О.С., Белозеров Ю.М., Темин П.А.

Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Минздрава РФ

Достижения молекулярной генетики и иммунохимии в последнее десятилетие позволили практикующим врачам и ученым по-новому взглянуть на этиопатогенез многих наследственных нервно-мышечных заболеваний. Определены гены и структурные белки, ответственные за развитие таких нервно-мышечных заболеваний, как миопатии Дюшенна, Беккера, Эмери-Дрейфусса, Эрба-Ротта, Ландузи-Дежерина, миотонической миодистрофии, спинальных амиотрофий и многих других. Полученные новые знания о полиорганности течения патологического процесса при миопатиях значительно усилили интерес исследователей к поражению не только скелетных мышц, но и других органов и систем, и в первую очередь сердца.

Проблема поражения сердечно-сосудистой системы при нервно-мышечных заболеваниях актуальна, поскольку летальный исход большинства из них обусловлен именно вовлечением сердца в патологический процесс; поскольку большинство больных с яркой клинической картиной заболевания предъявляют кардиологические жалобы; поскольку при проведении даже скринингового кардиологического обследования у многих больных выявляются сердечно-сосудистые нарушения, требующие коррекции, а иногда и экстренного лечения или хирургического вмешательства.

Прогрессирующая мышечная дисторофия Дюшенна — второе в мире по частоте встречаемости летальное генетическое заболевание человека (Innaccone ST., 1992). Популяционная частота варьирует от 19 до 95 на 1 000 000. Такая высокая частота встречаемости заставляет сталкиваться с этим заболеванием даже участковых врачей. Ранее больные считались неизлечимыми и практически помочь им было трудно. Сейчас за рубежом и у нас в стране созданы центры по пересадке миобластов, что может прекратить прогрессирование заболевания и даже вызвать длительное улучшение состояния больного.

В создавшихся обстоятельствах большое значение придается “сохранности” сердечно-сосудистой системы и продлению срока самостоятельной ходьбы у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна, поскольку только “ходячим” больным возможно проведение радикальных методов лечения.

При большинстве миопатий сердце поражается первично вследствие дефицита того же структурного компонента, которого нет и в скелетной мышце. Так как сердце – непрерывно и интенсивно работающий орган, нередко “дебют” миопатии происходит именно с кардиологических проявлений, в то время как симптомы миопатического процесса могут быть маскированными (Oldfors A. Et al.,1994).

Уже в 70-х годах 20 века внимание исследователей привлек тот факт, что несмотря на выраженные изменения в скелетной мускулатуре, слабость дыхательных мышц и дыхательную недостаточность (что по мнению исследователей, должно было стать основной причиной летального исхода) на первое место в структуре смертности при миопатии Дюшенна стали выходить миокардиальные причины. По данным G.Nigro et al. (1993) с 1968 по 1993 год частота миокардиальных причин смерти возросла у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна с 44% до 66%; среди них 12% больных с миопатией Дюшенна умерли от внезапнтой сердечной смерти.

С конца 80-х – начала 90-х годов нашего века начинается более углубленное изучение поражения сердца при миопатии Дюшенна. Ранее поражение сердечной при этом заболевании ученые рассматирвали как вторичный процесс, вследствие сниженной потребности в адекватном сердечном выбросе у обездвиженных больных, а также хронической гипоксии вследствие слабости дыхательных мышц и торакодиафрагмальных нарушений (Gilroy J et al., 1963). Такая точка зрения доминировала практически до 90-х годов (Walton JN et al.,1981). Ее во многом поддерживало то, что средний возраст больных, подвергавшихся кардиологическому обследованию, составлял при прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна примерно 13 лет (т.е. больные уже 3-5 лет не ходили самостоятельно) (Hoogerwaard EM; Melacini P et al.; Ishikawa Y et al.; Ishikawa K. Et al). Дети до 10 лет практически не проходили комплексного кардиологического обследования, хотя при рутинном клиническом осмотре практически у всех больных миопатией Дюшенна обращали на себя внимание сердечно-сосудистые нарушения (Лобзин В.С., Терануха В.К. 1979; Темин П.А., 1987; Emery, 1980): лабильность пульса, расширение границ относительной тупости сердца, приглушенность тонов сердца при аускультации. На ЭКГ определялись выраженные изменения миокарда метаболического характера, перегрузка левого желудочка, ишемические изменения в миокарде, нарушения проводимости сердца в виде блокады ножек пучка Гиса.

В 1988 году Stewart CA et al., проведя комплексное пациентам с дистрофинопатией (включая радионуклидную вентрикулографию) впервые подвергли сомнению теорию о вторичности поражения сердечной мышцы при прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна и Беккера.

В 1990 году Nigro G et al., исследуя большую группу пациентов с миопатией Дюшенна в возрасте старше 15 лет описали очень высокую частоту развития кардиомиопатии – она выявлена практически у всех пациентов старше 18 лет и у большинства больных 15 – 18 лет.

В 1992 году Bies C et al. обнаружили отсутствие дистрофина в сердечной мышце у больных с миопатией Дюшенна, а более детальные исследования Towbin J.A. et al. (1993) подтвердили отсутствие дистрофина не только в кардиомиоцитах, но и в волокнах Пуркинье и вставочных дисках кардиомиоцитов. Первичность поражения сердца у пациентов с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна была окончательно подтверждена в более поздних исследованиях Towbin JA (1998) и Stevenson S с соавт. (1998). Это открытие дало толчок к активнейшему изучению функциональных показателей сердечной мышцы и поискам маркеров тяжести поражения сердечно-сосудистой системы. Единичные исследования показали, что даже у детей в возрасте до 10 лет с миопатией Дюшенна выявляются патологические изменения в функциональных показателях сердечной мышцы (Takenaka A et al. 1993). У отдельных больных миопатией Дюшенна уже в 3-5 лет описаны развернутые клинические проявления кардиомиопатии (диагностирование дистрофинопатии было находкой при обследовании) (Ishigaki C et al. 1997; Kinoshita et al. 1995; Quinlivan R et al., 1995; Yu Y et al., 1995).

Сначала предпринимались попытки связать раннее поражение сердечной мышцы с определенной локализацией делеции гена дистрофина, однако такие попытки до сих пор не увенчались успехом, поскольку не удается получить достаточно убедительных результатов (Melacini P et al. 1993).

Развернутую патоморфологическую картину сегментарной кардиомиопатии у больных с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна описали в 1966 году Perloff с соавт. Она возникает вследствие замещения сердечной мышцы волокнами соединительной ткани, особенно в области заднебазальной и боковой стенки левого желудочка. Данные о макроскопических изменениях сердечной мышцы у больных миопатией Дюшенна в основном базировались на результатах патологоанатомического вскрытия. Косвенным подтверждением служили выявляемые электрокардиографические изменения. С введением в широкую клиническую практику эхокардиографического обследования интерес исследователей к выявлению кардиомиопатических изменений у больных с данной нозологией значительно возрос (Frankel KA and Rosser R.,1976; Goldberg SJ et al.,1980; Farah MJ et al.,1980; Yamamoto S et al.,1988). Однако, вплоть до 90-х годов нашего века, эхокардиографическому обследованию подвергались практически только пациенты с манифестными формами проявления кардиомиопатии или больные на поздних стадиях заболевания (Nagai T.,1989; Riggs T., 1990; De Kermadec JM et al.,1994; Melacini P et ak.,1996). В 1998 году Oguz D et al. обосновывают необходимость раннего эхокардиографического обследования пациентов с миопатией Дюшенна, поскольку это исследование позволяют выявить латентную и субклиническую стадии кардиомиопатии у больных (термин “латентная кардиомиопатия” введен в клиническую практику G.Nigro et al. (1993) специально для больных с дистрофинопатиями; термин “субклиническая кардиомиопатия” введен Steare SE et al. (1992) также специально для пациентов с дистрофинопатиями).

В основном, исследования 80-х – 90-х годов охватывают группы больных миопатией Дюшенна со средним возрастом около 13 лет, т.е. период ярких клинических проявлений заболевания, сопровождающийся выраженной атрофией мышц. Комплексных исследований сердечно-сосудистой системы на более ранних стадиях болезни практически не проводилось.

В данной работе мы решили проследить за динамикой сердечно-сосудистых изменений у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна, начиная с раннего возраста и до конечных стадий заболевания.

Нами проведено комплексное кардиологическое обследование и динамическое наблюдение за 68 больными миопатией Дюшенна в возрасте от 2 до 23 лет (средний возраст составил 9 лет). Больных в возрасте 2-5 лет было 11; 6-7 лет – 14; 8-10 лет (самостоятельно ходящих) – 11; 8-10 лет (самостоятельно не ходящих) – 10; 11-14 лет – 17; 15-23 лет – 5.

миопатии Дюшенна был поставлен на основании всемирно принятых критериев Brook et al. (1983), Engel AG et al. (1994), Emery AEH et al. (1993), Cox GF, Kunkel LM. (1997). 27% больных имели наследственно отягощенный анамнез по прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна.

ПО ТЕМЕ:  Исследователи идентифицируют потенциальное лечение мышечной и дегенеративной болезни мозга

Всем больным проведено кардиологическое обследование, включившее 12-канальную электрокардиографию, мониторирование сердечного ритма в течение 30 минут в положении сидя (электрокардиографическая трентскрипция по Лауну), допплер-эхокардиографическое исследование с последующей компьютерной обработкой данных по экспертно-диагностической системе ”СOR” ТОО “Медицинские компьютерные системы” (сертификат Минздравмедпрома №184 от 12.01.96) для получения расчетных параметров сердечно-сосудистой системы.

Проведение комплексного кардиологического обследования больным миопатией Дюшенна позволило выявить на ранних стадиях болезни поражение сердечно-сосудистой системы, определить стадию кардиомиопатического процесса, подобрать соответствующую этой стадии терапию, прогнозировать дальнейшую динамику развития кардиомиопатии и влиять на нее подбором соответствующего медикаментозного лечения.

Контрольную группу составили 10 000 здоровых детей и взрослых различного возраста из компьютерной базы эхокардиографических данных ТОО “Медицинские компьютерные системы”.

Результаты клинико-неврологического и инструментального обследования позволили разделить больных с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна на следующие группы в соответствии с тяжестью миопатического процесса: стадия начальных проявлений заболевания (возраст 2-5 лет, могут прыгать и бегать); стадия компенсации (6-7 лет, не могут прыгать и бегать, могут ходить и самостоятельно встать с пола); стадия субкомпенсации (8-10 лет, могут ходить, не могут самостоятельно встать с пола); стадия декомпенсации-А (8-10 лет, не могут ходить, могут самостоятельно садиться); стадия декомпенсации-В (11-14 лет, не могут самостоятельно сесть, могут сидеть без опоры); стадия декомпенсации-С (старше 15 лет, не могут сидеть без опоры).

По результатам кардиологического обследования в выделенных группах больных миопатией Дюшенна выявлены следующие клинико-патогенетические варианты поражения сердечно-сосудистой системы:

Диастолическая дисфункция миокарда по рестриктивному типу на стадии начальных проявлений заболевания (уменьшение скорости потока крови на митральном клапане с уменьшением амплитуды предсердной волны, уменьшение диастолического диаметра и объема левого желудочка, умеренное снижение фракции выброса левого желудочка); миокардиальная стабилизация на стадии компенсации заболевания (нормализация допплер-эхокардиографических показателей); систолическая дисфункция миокарда на стадии субкомпенсации миопатического процесса (умеренное увеличение систолического диаметра и объема левого желудочка, умереннное уменьшение фракции выброса); миокардиальная псевдостабилизация на стадии декомпенсации-А миопатического процесса (нормализация допплер-эхокардиографических показателей); гипокинезия левого желудочка на стадии декомпенсации-В (выраженное увеличение систолического диаметра и объема левого желудочка, значительное снижение фракции выброса); дилатация левого желудочка на стадии декомпенсации-С (значительное увеличение диастолического и систолического диаметра и объема левого желудочка, резкое снижение фракции выброса).

Применение рассчетных эхокардиографических параметров позволяет более тонко разобраться в патогенезе заболевания, констатировать предпатологические изменения и заблаговременно начать . Такая тактика позволяет продлить срок самостоятельной ходьбы больных, отсрочить время наступления манифестной сердечной недостаточности.

В работе проанализированы такие расчетные эхокардиографические показатели, как кинетическая энергия сокращения сердечной мышцы (Дж), скорость циркулярного укорочения мышцы левого желудочка (см/сек), отношение сократимости миокарда левого желудочка к массе тела. Динамика этих показателей с возрастом у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна позволяет значительно облегчить понимание патофизиологических процессов, протекающих в сердечной мышце.

В начальной стадии прогрессирующей мышечной дистрофии Дюшенна выявлена тенденция к снижению сократительной способности сердечной мышцы. Это объясняется наличием большого количества почкующихся мионов и активно пролиферирующих мышечных клеток с крупными ядрами и базофильной цитоплазмой (выявлемых при проведении морфологического исследования биоптатов скелетной мышцы). Миокард имеет сниженную способность к расслаблению и сокращению – отсюда рестриктивные изменения.

В стадии компенсации, когда по данным морфологических исследований пролиферация значительно менее выражена, вновь образовавшиеся мышечные клетки способны к функционированию, а атрофические процессы проявляются еще не столь сильно, сократимость миокарда значительно повышается и даже превышает нормативные значения.

Однако продолжающееся увеличение массы тела ребенка приводит к увеличению объема циркулирующей крови и усилению нагрузки на миокард, поэтому уже в стадии субкомпенсации показатели кинетической энергии сокращения сердечной мышцы и скорости сокращения не превышают нормативные значения, а отношение сократимости миокарда к массе тела снижено.

Как только ребенок перестает ходить (стадия декомпенсации-А), нагрузка на миокард резко снижается из-за значительного снижения физической активности. Расчетные эхокардиографические показатели при этом нормализуются. Однако, в стадии декомпенсации-В, увеличение массы тела вновь приводит к снижению отношения сократимость миокарда/масса тела. В стадию декомпенсации-С, когда по данным морфологического исследования мышц процессы атрофии преобладают над всеми остальными, вновь наступает снижение кинетической энергии сокращения миокарда и отношения “кинетическая энергия сокращения миокарда/масса тела”.

Наши результаты позволяют сделать вывод, что именно дистрофические процессы в миокарде и наличие регенерации мышечных клеток на ранних стадиях болезни, затем псевдогипертрофия, прогрессирующая атрофия, некроз и замещение кардиомиоцитов соединительной тканью могут составить основу патологических изменений миокарда. Этот комплекс нарушений позволяет объяснить сложные прогрессирующие электрофизиологические процессы, протекающие в сердечной мышце и макроскопические изменения, выявляемые при проведении эхокардиографического исследования.

Спектр выявляемых электрокардиографических изменений у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна при проведении электрокардиографии и ЭКГ- трентскрипции одинаков на ранних, на развернутых и на поздних стадиях заболевания. На начальной стадии заболевания электрокардиографические нарушения (синусовая тахикардия, миграция водителя ритма по предсердиям, предсердная экстрасистолия, прогрессирующее укорочение интервала PQ, патологический Q-зубец, прогрессирующее удлинение интервала QT; зональное уплощение зубца Т или отрицательный зубец Т, зональная элевация или депрессия сегмента ST, нарушение проведения по ножкам пучка Гиса) выявляются у 72% больных; в 6-7 лет – у 92%; у больных 8 лет и старше – в 100% случаев. Наблюдается зависимость между частотой выявления электрофизиологических аномалий и физической нагрузкой на единицу мышечной массы.

Интересна динамика кардиомиопатического индекса (отношение длительности интервала QT к длительности интервала PQ) у больных миопатией Дюшенна: в 2-5 лет он составил в среднем 3,3; в 6-7 лет – 3,2; в 8-10 лет у самостоятельно ходящих больных – 3,4; в 8-10 лет у самостоятельно не ходящих больных – 3,5; в 11-14 лет – 4,0; в 15-23 года – 4,34. Такая динамика отражает прогрессирующий фиброз предсердий и эндокарда.

Наличие выраженных изменений со стороны сердечно-сосудистой системы явилось основанием для целенаправленной терапии кардиомиопатических и гемодинамических нарушений у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна. В работе проведено исследование влияния монотерапии на сердечно-сосудистую систему у этих больных. На ранних стадиях заболевания применяли цито-мак внутривенно 15 мг в 50 мл изотонического раствора через день, курс – 9 введений 1 раз в 3 месяца. На развернутых и поздних стадиях заболевания – коэнзимQ10 2 мг/кг/сутки в 2 приема в комплексе с L-карнитином 500 мг/сутки в 2 приема, длительность курса – 2 месяца. Симптоматически при клинических проявлениях сердечной недостаточности использовали комплекс дигоксин + триампур + панангин + капотен. Преднизолонотерапия – всем больным при отсутствии противопоказаний, в низких дозах – 0,5 мг/кг/сутки, прием препарата через день, курс – 3 месяца, затем 3 месяца – прием плацебо, затем 3 месяца – вновь прием преднизолона.

Оценкой эффективности терапии было установлено, что применение цито-мака способствовало увеличению фракции выброса левого желудочка (до лечения фракция выброса 0,59+0,03; после лечения 0,65+0,01; р<0,01) за счет улучшения расслабления миокарда в диастолу. коэнзимомQ10 в комплексе с L-карнитином приводила к увеличению сократительной способности миокарда левого желудочка (фракция выброса до лечения 0,54+0,02; после лечения 0,61+0,02; р<0,01) за счет более сильного сокращения в систолу. Преднизолонотерапия способствовала умеренному увеличению сократительной способности миокарда без преимущественного влияния на систолу или диастолу (фракция выброса до начала лечения 0,66+0,04; после лечения 0,70+0,02). Комплекс дигоксин + триампур + панангин + капотен стабилизирует состояние больного с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна в стадии сердечной недостаточности, но улучшения сократимости миокарда практически не наблюдалось.

В целом, полученные данные позволили сделать вывод, что течение специфической (вследствие отсутствия белка дистрофина) кардиомиопатии у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна имеет свои закономерности, которые тесно взаимосвязаны со стадией миопатического процесса. В начальных стациях заболевания преобладают рестриктивные изменения миокарда, которые затем исчезают и уступают место дилатации полостей сердца. На протяжении заболевания постепенно прогрессирует гибель кардиомиоцитов и замещение их волокнами соединительной ткани, которые превалируют настолько, что препятствуют перерастяжению камер сердца и развитию выраженной кардиомегалии. В конце концов именно сердце оказывается органом, лимитирующим продолжительность жизни больного.

Внедрение комплекса обследования сердечно-сосудистой системы в широкую кардиологическую практику и своевременное назначение необходимого лечения в зависимости от стации кардиомиопатического процесса будет способствовать увеличению срока жизни больных с миопатией Дюшенна, продлению срока самостоятельной ходьбы и возможности проведения радикальных методов лечения недуга большему количеству больных.

ПО ТЕМЕ:  Что такое миопатия Дюшенна?

В 1955 году P.E.Becker и F.Kiener на основании собственных наблюдений и данных литературы выделили среди больных с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна новую нозологическую форму Х-сцепленной мышечной дистрофии, получившей название прогрессирующей мышечной дистрофии (ПМД) Беккера. Она отличается более поздним дебютом и доброкачественным течением; частота — 3,2 – 5 на 100 000 живорожденных мальчиков. Первые признаки заболевания появляются позднее, чем при миопатии Дюшенна — в конце первого десятилетия жизни, чаще всего это трудности при подъеме по лестнице, быстрая утомляемость, “утиная” походка с преимущественной опорой на передний отдел стопы, псевдогипертрофия икроножных мышц. Заболевание прогрессирует медленно. Сначала в патологический процесс вовлекаются проксимальные отделы конечностей, затем дистальные. Нарастает атрофия мышц. Способность к самостоятельной ходьбе нередко сохраняется до сорока лет. Летальный исход наступает чаще всего от сердечной недостаточности, нередки случаи внезапной сердечной смерти (Бадалян Л.А. с соавт. 1971).

Интерес ученых к поражению сердца при миопатии Беккера возник очень рано. Впервые поражение сердечно-сосудистой системы у больных с прогрессирующей мышечной дистрофией, похожей на миопатию Беккера (тогда еще не существовавшую как нозологическая единица), была описана в 1836 году Conte G. Впоследствии множеством авторов была продолжена тема исследования сердечно-сосудистой системы у больных с миопатией Беккера (Globus JH, 1923; Cohen S, 1936; Manning GW and Gropp GJ, 1958; Mabry CC et al., 1965; Wadia RS et al.,1976; Ahmad M et al., 1978; Vrints C et al.,1983; Casazza F et al.,1988; Comi L et al.,1990 и другие). Такой рано возникший и выраженный интерес к поражению сердечно-сосудистой системы объясняется прежде всего тем, что заболевание поражает активное трудоспособное мужское население, и “пик” клинических проявлений кардиомиопатии приходится на возраст около 30 лет (Nigro G et al.,1995), когда больной сам в состоянии оплачивать свое обследование и лечение. Кроме того, клинические проявления кардиомиопатии и кардиальные жалобы возникают у ходячих больных с миопатией Беккера (в отличие от больных с миопатией Дюшенна, у которых клинические проявления кардиомиопатии возникают уже после утери способности к самостоятельной ходьбе, когда жалобы на мышечную слабость “затмевают” кардиальные). По данным Nigro G et al. (1995) среди всех пациентов с миопатией Беккера, сохраняющих способность к самостоятельной ходьбе, (и имеющих развернутую клинику миопатии) кардиомиопатия выявляется в 80% случаев (из них 50% приходится на долю дилатационной кардиомиопатии). На сегодняшний день ученые сходятся во мнении, что вовлечение сердечно-сосудистой системы в патологический процесс при прогрессирующей мышечной дистрофии Беккера является одним из критериев диагноза, наравне с наличием миопатических симптомов (de Visser M et al.,1992), поэтому без проведения полного кардиологического обследования диагноз миопатии Беккера является не вполне корректным (Nigro G et al., 1995).

Долгое время исследователи были убеждены, что первые клинические проявления кардиомиопатии у больных с прогрессирующей мышечной дистрофией Беккера возникают только после 16-летнего возраста (Nigro G et al., 1983). Впоследствии эта теория была опровергнута самими ее авторами (Nigro G et al.,1995).

Длительно (практически до окончания четвертой декады жизни) сохраняющаяся способность больных с миопатией Беккера к самостоятельной ходьбе является фактором, оказывающим предельную нагрузку на миокард, ослабленный вследствие дефицита дистрофина. Вероятно, именно поэтому у больных с прогрессирующей мышечной дистрофией Беккера так часто недостаточность сердечной мышцы (в виде развивающейся кардиомиопатии) развивается быстрее, чем декомпенсация скелетных мышц. Поэтому, в отличие от больных с миопатией Дюшенна, кардиомиопатии различных типов можно наблюдать у самостоятельно ходящих больных с миопатией Беккера нередко на самых ранних стадиях заболевания.

Steare SE et al. (1992), атакже Nigro G et al. (1995) обращают внимание на тот факт, что до сих пор не определено точное время появления патологических изменений сердечно-сосудистой системы у больных с миопатией Беккера, поскольку практически отсутствуют данные о кардиологическом обследовании детей с данным заболеванием и пациентов на ранних стадиях заболевания.

По другим данным, электрокардиографические аномалии у больных с прогрессирующей мышечной дистрофией Беккера выявляются в 74% (Steare SE et al., 1992) – 95% (Ishikawa Y et al.,1995) случаев. Такой разброс показателей определяется включением или не включением в категорию “аномалий” пограничных изменений на электрокардиограмме. Спектр электрокардиографических аномалий, выявляемых у пациентов с миопатией Беккера характеризуется наличием “псевдоинфарктных” изменений, чаще в области заднебазальной и/или боковой стенки левого желудочка (Steare SE et al.,1992; Sakata C et al.,1990): высокого зубца R в отведении V1 (в отличие от больных с миопатией Дюшенна, высоким считается зубец выше 4 мм при стандартном усилении); зубец R выше зубца S в отведении V1; патологические зубцы Q в отведениях II, III и aVF; сумма амплитуд зубцов Q в отведениях V5, V6, I и aVL, превышающая 8 мм при стандартном усилении (в отличие от пациентов с миопатией Беккера, у пациентов с миопатией Дюшенна зубцы Q считаются патологическими, только если в любом из отведений они превышают 4 мм при стандартном усилении). Гистологической основой для этих изменений является диффузный миокардиальный фиброз с преимущественно ранним вовлечением заднебазальной и боковой стенки левого желудочка, выявляемый при гистологическом исследовании сердечной мышцы (Perloff JK et al.,1967; Frankel KA et al.,1976). Также определяется аномальная морфология QRS-комплекса в отведении V1 (часто это неполная блокада правой ножки пучка Гиса, приводящая к возникновению QRS-комплекса типа rSr); нарушение внутрижелудочковой проводимости и ST-T-нарушения. Локальное нарушение процессов реполяризации в миокарде левого желудочка (ST-T-нарушения), по мнению Steare JK et al.(1992) отражает неадекватную перфузию миокарда. По результатам наблюдения этих авторов, ST-T-нарушения у пациентов с миопатией Беккера появляются на очень ранних стадиях заболевания (задолго до выявления участков гипокинезии сердечной стенки на эхокардиографии). Помимо вышеперечисленных электрокардиографических аномалий, для больных с миопатией Беккера характерно гораздо более часто наблюдаемое нарушение проводимости сердца (атриовентрикулярные блокады различных степеней) (Comi GP et al.,1994). Также для больных с прогрессирующей мышечной дистрофией Беккера характерно удлинение интервала QT (вероятнее всего, вследствие эндомиокардиального фиброза) и укорочение интервала PQ (отражение прогрессирующего фиброза предсердий), что приводит к увеличению кардиомиопатического индекса (отношение QT к PQ) (Comi GP et al.,1994; Nigro G et al.,1984; Scott CC et al.1983;Macruz R et al.,1958).

Эхокардиографические аномалии также весьма часты при прогрессирующей мышечной дистрофии Беккера. Прежде всего это кардиомиопатии, выявляемые в основном на поздних этапах заболевания. По данным Comi GP et al. (1994) и Nigro G et al. (1995) в возрасте до 20 лет клинические и инструментально определяемые признаки кардиомиопатии (дилатационной, гипертрофической или аритмогенной) имеют 44% больных; в возрасте 20-30 лет этот процент возрастает до 68; в 30-40 лет – 75%; старше 40 лет – 81%. При этом значительно больше половины из этих пациентов имеют дилатационную кардиомиопатию. Помнению Steare SE et al. (1992) и Shapiro SM et al. (1991) для пациентов с миопатией Беккера наиболее характерно появление сначала диастолической дисфункции миокарда, к которой затем присоединяется систолическая.

В основном, исследования 80-х – 90-х годов охватывают группы больных со средним возрастом около 20 лет при миопатии Беккера, т.е. период ярких клинических проявлений заболевания, сопровождающийся выраженной атрофией мышц.

В данной работе мы проанализировали динамику кардиомиопатических и гемодинамических нарушений у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Беккера, начиная с самых ранних стадий заболевания, когда еще не выражен миопатический синдром.

Под наблюдением находилось 20 больных с прогрессирующей мышечной дистрофией Беккера. Средний возраст составил 12 лет (от 5 до 23 лет). У детей с миопатией Беккера в возрасте 5-6 лет не было жалоб на мышечную слабость. Диагноз миопатии Беккера был им поставлен по результатам ДНК-анализа и/или по наличию больных родственников с миопатией Беккера в семье, с учетом первично-мышечного характера изменений при электромиографии, диагностически значимого повышения активности креатинфосфокиназы в сыворотке крови и гипертрофии икроножных мышц.

Отягощенный наследственный анамнез (родственников, больных прогрессирующей мышечной дистрофией Беккера) имели 8 больных.

У 1 больного выявлена низкорослость (рост ниже 3 центили); пароксизмальная миоглобинурия – у 1 ребенка.

ПО ТЕМЕ:  Россиянка требует через суд вернуть ей деньги на генетическую диагностику

Диагноз прогрессирующей мышечной дистрофии Беккера был поставлен на основании всемирно принятых критериев Brook et al. (1983), Engel AG et al. (1994), Emery AEH et al. (1993), Cox GF, Kunkel LM. (1997).

Специальные исследования включали электрокардиографию на 6-канальном чернильнопишущем аппарате Mingophon 7 фирмы Siemens и/или компьютерном 12-канальном электрокардиографическом аппарате ТОО “Медицинские компьютерные системы”; мониторинг ЭКГ в течение 30 минут в положении сидя (электрокардиографическая трентскрипция по Лауну) на 12-канальном компьютерном аппарате ТОО “Медицинские компьютерные системы”. Допплер-эхокардиография выполнялась на аппарате AU530 фирмы Esaote Biomedica.

Контрольную группу составили 10 000 здоровых детей и взрослых различного возраста из базы эхокардиографических данных ТОО “Медицинские компьютерные системы”.

Патологические изменения со стороны сердечно-сосудистой системы выявлены у 85% больных миопатией Беккера. На основании данных неврологического обследования все больные ПМД Беккера были разделены на 2 клинико-патогенетические группы:

1.больные с начальными проявлениями заболевания (5-12 лет, могут бегать, прыгать, подниматься по лестнице, слабо выраженные миопатические приемы при вставании с пола);

2.больные в стадии компенсации миопатического процесса (14-23 года, не бегают, “утиная” походка, выраженные миопатические приемы при вставании с пола).

Электрокардиографическое обследование больных в стадии начальных проявлений ПМД Беккера выявило патологические изменения у 75% больных. Диагностировано увеличение кардиомиопатического индекса (отношение длительности интервала QT к длительности PQ) у 75% пациентов (в среднем по группе индекс составил 3,6). Синусовая тахикардия наблюдалась у 50% детей. Также в спектре электрокардиографических аномалий были отмечены: глубокий зубец Q в отведениях V5, V6 и/или II, III; высокий зубец R с отношением R/S>1 в отведении V1; укорочение интервала PQ; предсердная экстрасистолия; миграция суправентрикулярного водителя ритма; синоатриальная блока II степени; нарушение проведения по правой ножке пучка Гиса (вплоть до полной блокады правой ножки пучка Гиса); нарушения процессов реполяризации локализовались в основном в области задней и/или боковой стенки левого желудочка.

По сравнению с прогрессирующей мышечной дистрофией Дюшенна, у больных ПМД Беккера в период начальных проявлений заболевания отмечены более выраженнные изменения проводящей системы сердца: у двух больных (23%) выявлена синоатриальная блокада II степени, двое детей имели полную блокаду правой ножки пучка Гиса.

В целом у больных в стадии начальных проявлений миопатического процесса при ПМД Беккера нарушения ритма сердца (синусовая тахиаритмия, суправентрикулярная экстрасистолия, миграция водителя ритма) выявлено в 75% случаев, нарушения сердечной проводимости (сино-атриальная блокада II степени, нарушение проведения по ножкам пучка Гиса) у 67% больных, косвенные признаки фибротических изменений в предсердиях (прогрессирующее укорочение интервала PQ), миокарде (патологический Q-зубец), эндокарде (прогрессирующее удлинение интервала QT) – в 58% случаев, ишемические нарушения в миокарде левого желудочка (зональное уплощение зубца Т или отрицательный зубец Т, зональная элевация или депрессия сегмента ST) – у 66% больных.

У детей с ПМД Беккера в возрасте 5-12 лет эхокардиографическое обследование практически не выявило патологических отклонений. Значительно чаще, чем в целом по популяции, наблюдался пролапс митрального клапана с регургитацией (42%). У всех больных с пролапсом митрального клапана и регургитацией выявлялось нарушение процессов реполяризации в области задней стенки левого желудочка. Сократительная способность миокарда, а также диастолическая функция миокарда сохранялись в пределах нормативных значений.

Вероятным представляется следующее объяснение полученных эхокардиографических результатов: кардиомиоциты у больных ПМД Беккера содержат определенное количество (меньшее, чем у здоровых людей) дистрофина, имеющего аномальное строение в результате делеции гена дистрофина. В связи с наличием небольшого количества дистрофина, мышца способна выдерживать более высокие нагрузки и обеспечивать большую силу сокращения, чем кардиомиоциты с тотальным дефицитом дистрофина, как это наблюдается у больных с миопатией Дюшенна. Наверное, именно поэтому в период начальных проявлений прогрессирующей мышечной дистрофии Беккера эхокардиографическое обследование практически не выявляет патологических изменений в сердечной мышце.

Электрокардиографическое обследование у больных с прогрессирующей мышечной дистрофией Беккера в возрасте 14-23 лет выявило патологические изменения в 100% случаев. Спектр выявляемых аномалий, в отличие от такового у пациентов с миопатией Беккера в возрасте 5 – 12 лет, включал еще атриовентрикулярную блокаду I степени и блокаду передней ветви левой ножки пучка Гиса. Частота встречаемости патологических симптомов и их выраженность значительно увеличились: синоатриальная блокада II степени выявлена у 25% пациентов, атриовентрикулярная блокада I степени – у 25% пациентов, у одного больного наблюдалась блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса. Нарушения процессов реполяризации определены у всех пациентов. Они распространялись на передне-перегородочную, передне-боковую область левого желудочка, а у 25% больных – на весь миокард левого желудочка. Значительно чаще выявлялась синусовая тахикардия. Кардиомиопатический индекс увеличился по сравнению с пациентами меньшего возраста (исключая больных с атриовентрикулярной блокадой, у которых индекс недостоверен).

В целом по группе у больных в стадии компенсации миопатического процесса при прогрессирующей мышечной дистрофии Беккера нарушения ритма сердца (синусовая тахиаритмия, суправентрикулярная экстрасистолия, миграция водителя ритма) выявлено в 88% случаев, нарушения сердечной проводимости (синоатриальная блокада II степени, атрио-вентрикулярная блокада I степени, нарушение проведения по ножкам пучка Гиса) у 100% больных, косвенные признаки фибротических изменений в предсердиях (прогрессирующее укорочение интервала PQ), миокарде (патологический Q-зубец), эндокарде (прогрессирующее удлинение интервала QT) – в 62% случаев, ишемические нарушения в миокарде левого желудочка (зональное уплощение зубца Т или отрицательный зубец Т, зональная элевация или депрессия сегмента ST) – у 100% больных, кардиомиопатический индекс составил в среднем 3,9.

Эхокардиографическое обследование у больных миопатией Беккера в возрасте 14-23 лет выявляет систоло-диастолическую дисфункцию левого желудочка: увеличение конечного диастолического диаметра (51,5мм+1,1, в контроле — 48,4мм+0,56, р<0,005) и конечного диастолического объема (127,0мл+6,7, в контроле — 110,0мл+2,8, р<0,005) левого желудочка; увеличение конечного систолического диаметра (34,2мм+1,8, в контроле — 30,3мм+0,36, р<0,01) и конечного систолического объема (52,0мл+6,4, в контроле — 36,0мл+1,18, р<0,005) левого желудочка; снижение фракции выброса левого желудочка (0,61+0,03, в контроле — 0,67+0,003, р<0,01). Расчетные эхокардиографические показатели (кинетическая энергия сокращения миокарда и скорость циркулярного укорочения миокарда) остаются в пределах нормы, однако отношение кинетической энергии сокращения миокарда к массе тела снижается (0,0013+0,0001, в контроле — 0,0017+0,00004, р<0,01).

Предположительно, именно в стадии относительной декомпенсации у больных миопатией Беккера нагрузка на сердечную мышцу становится предельно возможной, вследствие увеличения массы тела больных, объема циркулирующей крови, а также продолжающейся самостоятельной ходьбы. На этой стадии фибротические изменения миокарда и эндокарда достигают такой выраженности, что включения соединительной ткани визуально определяются при проведении эхокардиографии (такие же процессы протекают на этом этапе в скелетной мышце: гистологическое исследование биоптатов скелетной мышцы выявляет наличие распространенного, в т.ч. эндомизиального фиброза, выраженную вариабельность размеров мышечных волокон с преимущественной атрофией миофибрилл). Такие же изменения отмечают в своих исследованиях Grimm T. (1984); Comi GP et al., (1992). Вероятно, сочетание этих двух факторов (возросшей нагрузки на миокард и активных фибротических изменений в нем) приводит к одновременному возникновению как систолической, так и диастолической дисфункции сердечной мышцы. В то же время миокард не утрачивает компенсаторных возможностей: большее растяжение мышцы в диастолу сопровождается (по закону Франка-Старлинга) увеличением силы сокращения (предположительно, именно поэтому кинетическая энергия сокращения миокарда, а также скорость циркулярного укорочения сердечной мышцы остаются в пределах нормы). Но компенсаторные механизмы не в состоянии полностью нормализовать функцию сердечной мышцы, и отношение кинетической энергии сокращения миокарда к массе тела пациента снижается.

Таким образом, у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Беккера прослежены следующие стадии поражения сердца:

·миокардиальная компенсация с признаками поражения проводящей системы сердца на стадии начальных проявлений заболевания (больные в возрасте 5-12 лет; стадия начальных проявлений миопатичесокго синдрома);

·систоло-диастолическая дисфункция левого желудочка с поражением проводящей системы сердца на стадии компенсации заболевания (больные в возрасте 14-23 лет; компенсированная стадия миопатического синдрома).

 

Констатация выраженных и часто встречаемых кардиомиопатических и гемодинамических нарушений у больных прогрессирующей мышечной дистрофией Беккера является предпосылкой к проведению обязательного раннего кардиологического обследования больных данной нозологической группы для своевременного назначения лечения с учетом стадии поражения сердца.

 

 

Похожие сообщения

Оставьте отзыв

Ваш e-mail не будет опубликован. Обязательные поля помечены *

Введите правильный ответ: *