В 26-недельном исследовании, выполненном AVI BioPharma, выяснено, что внутривенное применение AVI4658, видимо, безопасно и приносит пользу пациентам с МД Дюшенна с мутациями в 51 экзоне или возле него
Основные тезисы:
- 19 человек с приводящими к МДД мутациями в области экзона 51 гена дистрофина получали ежедневные инфузии AVI4658 в течение 12 недель и наблюдались затем ещё 14 недель
- AVI4658 спроектирован с целью пропуска экзона 51 гена дистрофина для синтеза функционального белка дистрофина
- Лекарство хорошо переносимо, вызвало существенную продукцию дистрофина у некоторых участников испытаний, что было измерено с помощью биопсий мышц на 14 неделе, и не привело к иммунному ответу на нововыработанный дистрофин
- Запланирована фаза 2 испытаний, в ходе которой будут тестироваться более высокие дозы
Экспериментальное лекарственное средство AVI4658, разрабатываемое AVI BioPharma для лечения мышечной дистрофии Дюшенна (МДД), которая вызывается определёнными генетическими мутациями, хорошо переносилось пациентами и привело к повышенной продукции требовавшегося белка дистрофина. Измеренные аспекты сердечной, дыхательной и скелетно-мышечной функций остались стабильными.
Исследователи отметили уменьшение количества маркеров воспаления и отсутствие иммунного ответа на нововыработанный белок. (Иммунный ответ на лечебный белок, который организм признаёт «чужим», является потенциальной проблем в терапиях, которые стимулируют производство отсутствующего белка).
Ободряющие результаты в этой фазе (1b-2) испытания были оглашены на 15-м Международном Конгрессе Всемирного Мышечного Общества, проходящем в Кумамото (Kumamoto), Япония, с 12 по 16 октября 2010 года, и в пресс-релизе AVI BioPharma за 15 октября (см. AVI BioPharma’s Investigational Drug Candidate AVI-4658 Demonstrates Broadly Favorable Profile of Safety and Tolerability, New Dystrophin Expression, Stable Clinical Performance and Inflammatory Modulation in the Treatment of Duchenne Muscular Dystrophy.)
AVI сообщает, что теперь будет двигаться к фазе 2 испытаний AVI4658, с использованием более высоких доз этого экспериментального средства.
Об AVI4658
AVI4658 — это так называемый антисмысловой олигонуклеотид и экзон-пропускающий компаунд. Он заставляет клетки «игнорировать», или «пропускать», часть генетических инструкций, которые содержат ошибки, выкладывать (splice) остающиеся правильные участки вокруг пропущенной секции, и затем синтезировать функциональный белок из них. Экзоны — это специфические регионы гена.
Целью AVI4658 является экзон 51 гена дистрофина; он разработан для того, чтобы приводить к выработке белка в мышечных волокнах пациентов, у которых мутация находится в этом экзоне или около него.
О новых находках
Результаты, оглашённые для этого исследования AVI4658, следуют за первоначальными открытиями, объявленными в июне 2010 по истечении первых 12 недель исследования (см. DMD Trial: AVI4658 Increased Dystrophin Production и Dose-Ranging Study of AVI-4658 to Induce Dystrophin Expression in Selected Duchenne Muscular Dystrophy Patients.)
AVI сообщила в июне, что некоторые участники испытаний продемонстрировали различное, до существенного, увеличение продукции белка дистрофина в образцах биопсии мышц.
Новый отчёт включает данные, полученные за дополнительные 14 недель наблюдений (то есть всё исследование длилось 26 недель) за 19 людьми с МДД в возрасте от 5 до 15 лет с ошибкой в гене дистрофина, которая потенциально может исправляться пропуском экзона 51. Исследование проводилось в двух местах в Соединённом Королевстве.
Каждый участник этого «испытания в открытую» получал медленную внутривенную инфузию AVI4658 раз в неделю в течение 12 недель в одной из шести дозировок — 0.5, 1, 2, 4, 10 или 20 миллиграммов на килограмм веса. («Испытание в открытую» — такое, в котором и исследователи, и участники знают, какое лечение даётся каждому участнику).
За каждым участником затем наблюдали в течение дополнительных 14 недель, во время которых лечения не проводилось.
Биопсии мышц брались до лечения и затем во время недели 14, через 2 недели после последней внутривенной инфузии AVI4658.
Главной целью исследования была оценка безопасности. Дополнительные цели включали измерения того, как тело метаболизировало (перерабатывало) лекарство, его биологическая активность, включая производство дистрофина в мышечных волокнах в результате приёма лекарства, и любые функциональные изменения у участников.
Итогами исследования явилось:
- AVI4658 хорошо переносился всеми участниками на протяжении 26 недель исследования
- Три участника, по одному из 2-мг, 10-мг и 20-мг дозировок, показали существенные уровни мышечных волокон, содержащих новый дистрофин
- Белок дистрофина правильно располагался в волокнах и сопровождался восстановлением ассоциированных белков, которые в норме присоединяются к дистрофину
- Не было зарегистрировано иммунного ответа на ново-произведённый дистрофин
- Уменьшение ключевых маркеров воспаления заставляют предположить благоприятные изменения в процессах, сопровождающих течение МДД
- Функциональные измерения способности ходить, сердечной и дыхательной функций показали общую стабильность; AVI обращает внимание, что потребуются более длительные и масштабные испытания, чтобы измерить влияние AVI4658 на функциональные возможности.
Значение для людей с МДД
Эти результаты являются очень воодушевляющими, хотя они и далеки от решающих для будущего AVI4658 и, возможно, других компаундов для пропуска экзонов, нацеленных на увеличение производства дистрофина у людей с МДД.
В частности, они предлагают по меньшей мере предварительную уверенность в том, что пациенты с МДД не разовьют нежелательного иммунного ответа к ново-синтезированному дистрофину в результате лечения этого типа.
AVI планирует начать испытание фазы 2, применяя более высокие дозы для еженедельного внутривенного введения AVI4658, в Национальной Детской Больнице в Коламбусе, Огайо (Nationwide Children’s Hospital in Columbus, Ohio) позже в 2010 году.
В рамках нового исследования будут оценены дозы в 50 и 100 миллиграммов AVI4658 на килограмм веса; оно будет двойным слепым и плацебо-контролируемым. Это означает, что будет контрольная группа, получающая не содержащую лекарства, но выглядящую так же, субстанцию, и что ни исследователи, ни пациенты не будут знать, в какой группе находится каждый участник до тех пор, пока исследование не завершится.
MDA продолжит наблюдать за прохождением AVI4658 через регуляторный процесс и будет держать сообщество в курсе о возможностях участия в испытаниях.
http://www.miopatia.ru/forum/index.php?showtopic=3053&st=0&#entry53017