Глюкокортикоиды — стероидные гормоны, выработка которых в организме подчиняется циркадным ритмам. Экзогенные глюкокортикоиды, например, преднизон, часто используются как противоспалительные препараты, для терапии таких заболеваний, как миодистрофия Дюшенна. Ученые из США ранее показали, что еженедельные инъекции, а не ежедневные, лучше помогают мышам с мышечной дистрофией. Остается открытым вопрос — влияет ли время суток на эффективность глюкокортикоидов.
В организме экзогенные глюкокортикоиды взаимодействуют с глюкокортикоидным рецептором (GR), который связывается с отвечающими на глюкокортикоиды элементами в промотерах генов. В свою очередь, рецептор находится под контролем ключевых компонентов циркадных часов: белка-активатора BMAL1, который у мышей активен в дневное время суток, и его репрессора PER2, который активен ночью. В самом начале светлого времени суток глюкокортикоидный рецептор мышей особенно чувствителен к экзогенным лигандам: в это время уровень эндогенного кортикостерона низок, а подавляющей обратной связи практически нет. Однако как именно наступление светлого времени суток влияет на глюкокортикоидный рецептор, особенно в мышцах, остается неизученным.
В новой работе команда биологов из США сравнила, как дневной или ночной прием преднизона влияет на биоэнергетику в мышцах. Сначала мышам дикого типа вводили одну дозу преднизона в неделю на протяжении 12 недель либо в первый час светлого времени суток, либо в первый час темного времени суток. По сравнению с контрольной группой, животные, которые получали лекарство утром, демонстрировали повышенную выносливость мышц в экспериментах на беговой дорожке. Это коррелировало с повышением содержания NAD+ в мышечной ткани и увеличением мышечной массы. При этом у мышей не нарушался их естественный график активности и приема пищи. У животных, которые получали глюкокортикоид вечером, таких изменений не выявили.
Поскольку в дневной время биологические часы мышей зависят от активности белка BMAL1, который кодируется геном Arntl, авторы работы решили проверить, как будет влиять нокаут этого гена на метаболический эффект преднизона, и повторили эксперимент на мышах с нокаутным геном (Arntl−/−). Ожидаемо, у этих животных утренний прием препарата не влиял на энергетику мышц, как в предыдущем эксперименте не влиял ночной прием на мышей дикого типа. Нокаут гена не позволил мышам набрать мышечную массу.
Далее при помощи метода ChIP-seq ученые выяснили, что инъекция преднизона в утреннее время повышает вероятность связывания глюкокортикоидного рецептора с промотерами генов Nampt и Ppargc1a в мышцах. Первый кодирует белок, производящий NAD+, а второй — митохондриальный регулятор PGC-1α. BMAL1 был необходим для посадки GR и для увеличения транскрипции этих генов.
NAD+ служит субстратом для деацетилирования PGC-1α, которое запускает фосфорилирование и активацию этого белка. Нокаут гена Ppargc1a у мышей приводил к потере терапевтического эффекта преднизона, при этом в отсутствие экзогенного глюкокортикоида плотность митохондрий в мышцах у экспериментальной группы животных не отличалась от контрольной. Исследователи сделали вывод, что прием преднизона способствует митохондриальному дыханию в мышцах благодаря действию PGC-1α.
Таким образом, исследователи показали, что для положительного терапевтического эффекта при лечении глюкокортикоидными средствами необходимо нормальное функционирование циркадных ритмов и активный митохондриальный регулятор PGC-1α в мышцах. Кроме того, время приема глюкокортикоидов может быть важно при лечении хронического воспаления в мышечной ткани. Авторы работы пишут о сложностях в переносе результатов исследования на людей: у мыши и человека не совпадают циркадные ритмы, к тому же на пищевое поведение, фазы активности и сна у людей влияет большое количество факторов. Однако молекулярные механизмы регуляции метаболизма в мышцах у животных моделей и у людей схожи, но для применения наблюдений в клинической практике понадобятся дополнительные исследования.
Источник pcr.news