Пропуск экзонов миостатина демострирует потенциал для широкого спектра мышечных заболеваний

Prof George Dickson использовал технологию пропуска экзонов для блокирования активности у мышей миостатина, протеина, предотвращающего избыточный рост мышечной ткани. Исследователи предполагают, что блокировкой активности миостатина можно будет достичь большего размера и силы мышц у людей с мышечными заболеваниями. Команда исследователей обнаружила, что небольшие частицы ДНК, именуемые антисмысловыми олигонуклеотидами (АОн) оказались способны инактивировать миостатин в мышечных клетках, выращенных в лаборатории. Инъекция АОн-ов в кровоток здоровых мышей увеличила размер одной из трех проанализированных у них мышц. Это исследование является доказательством принципа, что технология пропуска экзонов может быть использована для контроля активности миостатина.

Миостатин — природный протеин, синтезируемый организмом. Он является ингибитором роста мышц и, совместно с другими протеинами, участвующими в росте мышц, работает как ограничитель размера и силы мышц, удерживая их в рамках нормы. Исследователями было показано на животных, что блокирование активности миостатина вызывает рост силы и размеров мышц. Такой подход привлекателен, поскольку может помочь увеличить мышечную массу и силу у людей с мышечными заболеваниями

Исследователями разрабатываются несколько методик блокирования активности миостатина, включая потенциальный препарат, именуемый АСЕ-031, клинические исследования которого начались в мае 2010 года. Другое направление, недавно получившее финансирование для клинических исследований — генотерапия с использованием вирусных векторов

Prof Dickson решил опробовать пропуск экзонов для блокирования активности миостатина на основе результатов недавних исследований, показывающих, что эта технология может быть использована для блокирования активности определенных генов, В настоящее время проводятся клинические испытания методики пропуска экзонов для мышечной дистрофии Дюшенна в Великобритании и в Европе, в которых она используется для восстановления синтеза протеина дистрофина. Первичные результаты многообещающи, и показывают хорошую переносимость методики у участников исследований. В этих клинических исследованиях применяются два различных по химическому составу типа АОн-ов

ЧИТАЙТЕ ТАК ЖЕ:  Законодательством Республики Беларусь определены категории граждан, которые могут воспользоваться преимуществами при пересечении государственной границы

Суть пропуска экзонов — в «маскировании» части гена — экзона- таким образом, что он «пропускается» в процессе синтеза протеина в клетке. В случае с МДД АОн-ы синтезированы для «маскирования» части дистрофинового гена, содержащего генетическую ошибку, что приводит к синтезу укороченной, но частично функциональной версии протеина дистрофина. Эта же методика может быть применена к «здоровому» гену для нарушения его инструкций и предотвращения синтеза на его основе протеина. В этом новом исследовании созданы АОн-ы, блокирующие активность миостатина путем «перепрыгивания» через один из экзонов, что нарушает последовательность ДНК таким образом, что миостатин не может быть синтезирован

Что показало исследование?

Ген миостатина содержит три экзона. Prof Dickson предположил, что заставив клетки перескочить второй экзон гена миостатина, удастся предотвратить считывание необходимой генетической инструкции, и соответственно — синтез миостатина. Если миостатин не будет синтезироваться — мышцы смогут увеличится в объеме.

Исследователи создали и протестировали несколько АОн-ов, основанных на различных химических структурах, применяемых в клинических исследованиях МДД. Было выявлено, что все протестированные АОн-ы были способны индуцировать пропуск экзона в гене миостатина в мышечных клетках, выращенных в лаборатории, но в различной степени. Клетки, обработанные АОн-ами, делились и увеличивались в количестве более быстро.

Затем исследователи перешли к изучению эффекта АОн-ов у здоровых мышей. АОн-ы были инъецированы в кровоток мышей, и было произведено детектирование пропуска экзонов в мышцах. Были произведены измерения размеров трех различных мышц ног, при этом размер одной из них — камбаловидной — оказался увеличенным. Prof Dickson предполагает, что только одна из трех мышц оказалась увеличенной в размерах потому, что миостатин особенно активен именно в камбаловидной мышце, что и вызывает такое различие в эффекте, наблюдаемом при его инактивации. Для увеличения размеров мышц по всему телу необходимо будет оптимизировать дозы вводимых АОН-ов и частоту их введения

ЧИТАЙТЕ ТАК ЖЕ:  Пенсия по инвалидности в Беларуси. Кто может получать. Как оформить. Сколько составляет.

Каково значение для пациентов?

Результаты исследований предоставляют доказательство принципа, что у мышей пропуск экзонов может быть использован для блокирования активности миостатина. Это говорит о том, что это направление может быть использовано для широкого спектра нервномышечных заболеваний, хотя эффект будет ограничен, поскольку методика не предполагает ни исправление лежащих в основе этих заболеваний генетических дефектов, ни доставку здоровых копий поврежденных генов в клетки. Это методика может работать наилучшим образом в сочетании с другими терапевтическими подходами, таким образом, чтоб было одновременное воздействие на первичную причину мышечного заболевания, и стимуляция увеличения размеров и силы мышц

Использование техники пропуска экзонов для блокирования активности миостатина может иметь преимущества перед другими методами, разрабатываемыми для этой же цели. По результатам недавних исследований для МДД уже известно, что АОн-ы хорошо переносятся людьми. При применении некоторых других методов блокирования миостатина, таких как генная терапия или использование антител, может возникнуть иммунная реакция, что может нивелировать эффективность этих методик, или вызвать нежелательные побочные эффекты для пациентов.

Эти предварительные эксперименты были проведены на здоровых мышах, а не на мышиной модели мышечных заболеваний, поэтому необходимы дальнейшие исследования для определения эффективности действия АОн-ов в поврежденных мышцах. Также понятно, что необходимо провести работы для повышения эффективности пропуска экзонов по контролю активности миостатина во всех мышцах тела. Тем не менее, старт получился многообещающим

ЧИТАЙТЕ ТАК ЖЕ:  Может ли ИИ стать вашим лучшим другом? Эксперты о современных тенденциях

«Мы вдохновлены и взволнованы полученными результатами, показывающими, что системное истощение и ослабление мышц, ассоциированное со многими нервномышечными заболеваниями, может поддаваться лечению посредством пропуском экзонов миостатина. Что касается МДД — мы предусматриваем коктейль из экзон-пропускающих препаратов, нацеленных одновременно как на дистрофин, так и на миостатин. Такой подход представляется перспективным не только для предохранения мышц от дефицита дистрофина, но и для восстановления размеров и силы мышц» — резюмирует Prof. George Dickson

miopatia.ru

Похожие статьи:

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *