Ученые идентифицировали химический состав, родственный широко используемому антибиотику тетрациклину, имеющий потенциал для усовершенствования и модификации для использования в терапии спинальной мышечной атрофии (СМА)
Механизм работы этого состава, названного PTK-SMA1, заключается в исправлении ошибки молекулярного процесса, называемого РНК-сплайсингом, что ведет к увеличению синтеза протеина, необходимого, но производимого в недостаточном количестве у людей с СМА.
Состав был найден учеными из Rosalind Franklin University of Medicine and Science в North Chicago, Ill., Paratek Pharmaceuticals, Inc., в Boston, и Cold Spring Harbor Laboratory, в Cold Spring Harbor, N.Y. Результат этих исследований был ими опубликован 4 ноября 2009 в
Science Translational Medicine.
О СМА
СМА обусловлена утратой нервных клеток, контролирующих мышцы (т.н. моторных нейронов) в спинном мозге, что приводит к серьезной слабости или параличу произвольных мышц.
Молекулярных механизм болезни — недостаточное количество протеина SMN, который способствует «выживаемости мотонейронов». Ген, на основе которого синтезируется этот протеин, локализован на 5 хромосоме и называется SMN1.
У пациентов с СМА этот ген утрачен либо поврежден. Однако на той же 5 хромосоме локализованы одна или более копий второго «запасного» гена, названного SMN2.
В норме ген SMN2 содержит код, который побуждает клетки в процессе РНК-сплайсинга «вырезать» секцию, называемую «экзон 7». Этот экзон «вырезается» до того, как сформируется окончательная РНК в качестве генетического «рецепта», на основе которого синтезируются молекулы протеина SMN.
Вследствие вырезания этого экзона результирующий SMN протеин короче и более нестабилен, чем нормальный. Однако в части РНК экзон 7 остается включенным в конечный продукт, и по этим инструкциям синтезируется небольшое количество функционального SMN — протеина.
SMN2 не может полностью компенсировать утрату SMN1, поскольку количество полноценного протеина, синтезируемого из SMN2, существенного ниже того, что должно ситезироваться из SMN1
Ожидается, что увеличение синтеза функционального протеина из SMN2 будет иметь терапевтическую ценность для СМА
Об этом исследовании
Учеными произведен скрининг многих тетрациклин-подобных составов, и PTK-SMA1 идентифицирован как состав, специфически стимулирующий включение 7 экзона в финальную РНК
Альтернативный сплайсинг приводит к увеличению количества полноценных «рецептов» на основе SMN2, что соответсвенно увеличивает количество синтезируемого полнофункционального SMN-протеина в культуре клеток кожи пациентов с СМА и у мышей с СМА-подобным заболеванием.Эффект был «дозозависимым», что означает, что чем выше доза препарата, тем больше результирующего SMN-протеина
Значение для пациентов
«Эта работа» — отмечает Krainer, исследователь, ведущий несколько терапевтических направлений, направленных на увеличение уровней SMN, — «является параллельным направлением для других проводимых работ, таких как генотерапия, клеточная терапия, разработка других классов небольших молекул, или составов, называемых «антисмысловые олигонуклеотиды». Антисмысловые нуклеотиды «прилипают» к РНК и блокируют генетическую информацию, и Krainer получил поддержку MDA для разработки измененного сплайсинга РНК гена SMN2.
Krainer также отмечает, что работы по PTK-SMA1 пока не так «продвинуты», как другие направления, поскольку контрольно проверочные исследования PTK-SMA1 проведены пока только на мышиной печени, а не на центральной нервной системе (головном и спинном мозге). «Однако» — говорит он — «новинка заключется в том, что дает возможность управлять процессом сплайсинга, что в конечном счете может стать более практичным препаратом, чем олигонуклеотиды»
Поскольку PTK-SMA1 не преодолевает барьер между кровотоком и центральной нервной системой (гемоэнцефалический барьер), будет необходимо модифицировать его до того, как можно будет его использовать при СМА.
Krainer отметил: то, что PTK-SMA1 химически подобен тетрациклину, означает, что этот состав уже имеет «лекарство-подобные» свойства. Однако предупредил, что «в отличие от PTK-SMA1 тетрациклин не корректирует генную экспрессию»
Взято miopatia.ru