Эксперименты на мышах с СМА дают основания полагать, что антисмысловая терапия наиболее эффективна, когда воздействует на все ткани организма, а не только на центральную нервную систему (ЦНС)
Как показало новое исследование, обработка модельных мышей с тяжелой спинальной мышечной атрофией (СМА) антисмысловыми олигонуклеотидами (АОН) дала лучший и более долговременный результат, когда АОН-ы были введены системно, а не только в ЦНС. Результаты этого исследования могут означать, что СМА – это болезнь не только ЦНС, но и других тканей, таких как печень и мышцы
Системная доставка антисмыслового состава ASO-10-27 привела к тому, что среднее время выживаемости обработанных мышей в группе с наиболее высокой дозой было примерно в 25 раз выше, чем у необработанных животных (248 дней против 10). В сравнении с этим доставка препарата только в ЦНС приводила к увеличению среднего времени выживаемости только в 1,6 раза (16 дней против 10 у необработанных животных)
Результаты исследования были представлены 6 октября 2011 в журнале Nature. Исследование проведено учеными из Cold Spring Harbor (N.Y.) Laboratory и Isis Pharmaceuticals in Carlsbad, Calif., под руководством профессора Adrian Krainer из Cold Spring Harbor Laboratory при частичной поддержке MDA
О новых находках
Новые находки подтверждают ранее проведенные исследования, опубликованные в марте 2011, в которых было показано, что прямые инъекции АОН ASO-10-27 в головной мозг и спинномозговую жидкость новорожденных мышей с тяжелым СМА-подобным заболеваниям существенно улучшали их состояние
Антисмысловые олигонуклеотиды (АОН-ы) – это синтетические молекулы, способные изменять сплайсинг РНК, тем самым меняя окончательные генетические инструкции для белков. В случае с СМА АОН-ы могут изменить процесс формирования РНК на основе гена, именуемого SMN2, таким образом, что становится возможным синтез на основе этого гена полноразмерного функционального протеина SMN, дефицит которого лежит в основе СМА
В более ранних исследованиях на мышах, в которых АОН-ы вводились только в ЦНС (головной и спинной мозг), ученые обнаружили, что после 16 дней у мышей, получавших ASO-10-27, уровни протеина SMN были в 4-6 раз выше, чем у мышей, обработанных молекулами, не влияющими на сплайсинг РНК SMN2. У обработанных мышей было больше нервных клеток в спинном мозге, более крупные и лучшие по структуре мышцы, мыши были более сильными и жили дольше, чем необработанные.
В представленном новом исследовании группа под руководством Krainer проводила сравнение продолжительности жизни и функциональных способностей нескольких групп мышей с тяжелой СМА, различающихся по дозировке, времени начала применения и способа доставки (подкожно или в ЦНС) антисмыслового состава ASO-10-27. Мыши, получавшие препарат в наибольших дозах подкожно продемонстрировали значительно более продолжительное среднее время выживаемости, чем те, которым препарат вводился только в ЦНС, и в 25 раз более продолжительное, чем необработанные животные.
Важным было и время начала применения терапии АОН-ами. В целом терапия в более высоких дозах и начатая раньше была более эффективной, чем низкодозовая и более поздняя. У большинства мышей, получавших подкожные инъекции препарата в первые несколько дней жизни, как в сочетании с инъекциями в ЦНС, так и без них, не отмечалось достоверной моторной дисфункции
Неожиданной находкой было то, что подкожные инъекции АОН-ов восстанавливали до нормального уровня циркулирующий гормон, именуемый инсулиноподобным фактором роста 1 (ИФР1), уровни которого у СМА-мышей были значительно снижены. Это может свидетельствовать о положительном эффекте такой терапии на функционирование печени, поскольку ИФР1 синтезируется именно в этом органе
Другие данные свидетельствуют о том, что системное введение АОН-ов также может иметь положительный эффект на спинной и головной мозг, сердце, почки и скелетные мышцы
Значение для людей со СМА
«Еще предстоит выяснить, в какой степени полученные на мышах результаты будут соответствовать таковым у пациентов со СМА» — говорит Krainer
Прежде чем АОН-ы можно будет опробовать на людях, требуется закончить проводимые в настоящее время дополнительные лабораторные исследования.