Команда исследователей установила, что у мышей с заболеванием, схожим с тяжелой формой спинальной мышечной атрофии (СМА), обработанных генно-модифицированной молекулой, синтезируется больше больше необходимого протеина на всем протяжении спинного мозга; формируются более крупные и сильные мышцы; продолжительность жизни мышей увеличивается
Результаты этого исследования опубликованы Adrian Krainer из Cold Spring Harbor (N.Y.) Laboratory, с коллегами из Harvard Medical School в Boston, Isis Pharmaceuticals в Carlsbad, Calif., и Genzyme Corp., в Framingham, Mass., 2 марта 2011 года в журнале Science Translational Medicine.
Это исследование подкрепляет ранее полученные результаты применения того же состава и антисмысловой терапии у мышей с заболеванием, аналогичным мягкой форме СМА (см. «Исследовали из CSHL продемонстрировали эффективность антисмысловой терапии для спинальной мышечной атрофии»)
О новых находках
СМА обусловлена повреждением или утратой гена SMN1, что приводит к недостаточному синтезу протеина SMN, необходимого для «выживаемости мотонейронов»
Практически идентичный ему ген SMN2 также локализован на 5-й хромосоме. В большинстве случаев в процессе включенной в синтез белка процедуры, именуемой «сплайсингом», из инструкций гена SMN2 удаляется критический участок генетического кода, известный как экзон 7. Исключение этого участка гена вызывает синтез укороченного, нестабильного и нефункционального SMN-протеина
В процессе эксперимента исследователи обрабатывали новорожденных мышей с СМА антисмысловыми олигонуклеотидными молекулами, именуемыми ASO-10-27. Это один из составов класса, специально разработанного для воздействия на генетические инструкции на стадии РНК, которые являются мостом между ДНК и процессом синтеза белка вне клетки
Состав был в процессе эксперимента введен непосредственно в головной и спинной мозг новорожденных мышей, где «заставил» клетки включить экзон 7. По прошествии 16 дней исследователи обнаружили, что у обработанных исследуемым составом мышей уровни полноразмерного SMN-протеина были на всем протяжении спинного мозга в 4 — 6 раз выше, чем у мышей, обработанных составом, не воздействующим на сплайсинг SMN2
Увеличение синтеза SMN-протеина в свою очередь привело к увеличению размера и силы мышечных волокон, а также улучшению структуры мышц и лучшей координации у обработанных ASO-10-27 мышей. Обработанные мыши также демонстрировали повышенные уровни мотонейронов спинного мозга и более правильно структурированное нервномышечное соединение (место соединения нерва с мышцей)
Двигаясь дальше, ученые показали, что инъекции ASO-10-27 в спинномозговую жидкость обезьян давали терапевтические уровни олигонуклеотидов в тканях спинного мозга приматов
Значение для людей со СМА
В настоящее время разрабатываются несколько терапевтических стратегий для лечения СМА
Антисмысловая молекула ASO-10-27 показала себя очень многообещающе, способствуя синтезу у мышей со СМА значительного количества SMN-протеина, и ослабляя симптомы этого заболевания. Прежде чем проводить тесты на людях, этот состав, как и другие экспериментальные методы, должен пройти всестороннее лабораторное исследование
Необходимо закончить токсикологические тесты этого состава на нечеловекообразных приматах, «после чего мы конечно надеемся провести клинические исследования с участием людей» — говорит Krainer