Мышечная дистрофия Дюшена (МДД), как правило, связана с МДД мутациями, результатом чего служит полная потеря дистрофина в мышцах в связи с повреждением рамки считывания при трансляции. Терапевтической задачей терапии пропуска экзонов в настоящее время в рамках исследования является восстановление открытой рамки считывания путем изменения слайсинга пре-мРНК МДД гена у пациентов с МДД посредством делеционных мутаций, относящихся к наиболее распространенному классу мутаций.
Предполагается, что это приведет к трансляции внутренне «укороченного», но все еще частично функционирующего дистрофина, как это характерно для аллельной и легкой формы мышечной дистрофии Беккера (МДБ). Дупликация экзонов встречается гораздо реже, что составляет около 6% дистрофинопатических мутаций, но пропуск только одной копии дуплицированного единичного экзона, как можно ожидать, приведет к восстановлению полностью нормального МДД мРНК и белка дикого типа.
По той причине, что на данный момент нет животной модели с МДД дупликацией, мы создали мышь, несущую дупликацию МДД экзона 2, что является самой простой дупликацией экзонов у МДД пациентов. Предварительный анализ мышц на четвертой неделе демонстрирует признаки широкораспространенной регенерации, включая центральную нуклеацию, сопровождающуюся некоторыми текущими некрозами и эндомизиальным фиброзом. Молекулярные исследования подтверждают дупликацию в мРНК и демонстрируют отсутствие дистрофина через иммуноблот и иммуногистохимию.
Предварительные исследования по использованию AAV-U7snRNA вектора пропуска экзонов, направленного на экзон 2, демонстрирует восстановление экспрессии дистрофина на четвертой неделе после внутримышечной инъекции. Подробные фенотипические исследования этой «мышиной линии» в разнообразные моменты времени будут скоро осуществлены. Мы ожидаем, что это создаст полезный инструмент для оценки потенциальных стратегий пропуска дупликаций.