Исследователи из Медицинской Школы при Университете Северной Каролины (University of North Carolina School of Medicine, США) впервые детально описали клубки нейрональных белков, которые имеют ключевое значение в развитии бокового амиотрофического склероза (БАС), или болезни Лу Герига, смертельного нейродегенеративного заболевания. Результаты исследования, опубликованные в журнале Proceedings of the National Academy of Sciences, также содержат первое достоверное доказательство того, что данные белковые клубки оказывают токсическое действие на двигательные нейроны, дегенерирующие у пациентов с БАС.
У пациентов с БАС постепенно развивается паралич, и, как правило, больные рано умирают в результате потери двигательных нейронов, которые играют решающую роль в обеспечении движений, речи, глотания и дыхания.
Новые данные могли бы лечь в основу разработки лекарственных препаратов, которые бы препятствовали формированию белковых клубков у пациентов с БАС и останавливали прогрессирование заболевания.
«Одной из самых сложных задач медицины остается лечение нейродегенеративных заболеваний; в настоящее время, в отличие от многих типов рака и других заболеваний, нет эффективных методов их лечения, – говорит один из исследователей Николай Дохолян (Nikolay Dokholyan), профессор биохимии и биофизики в Университете Северной Каролины (University of North Carolina, UNC, США). – Это исследование – большой научный прорыв, поскольку оно проливает свет на причины гибели двигательных нейронов, и его результаты могут быть очень важны для разработки новых лекарственных препаратов».
Ученые исследовали подгруппу случаев БАС (составляющих около 1-2%), которые ассоциированы с изменениями в белке SOD1 (супероксиддисмутаза 1). Ученые показали, однако, что даже у пациентов без мутаций в гене SOD1 этот белок формирует потенциально токсичные клубки. Исследователи продемонстрировали, что белок образует промежуточные тройные клубки, называемые тримерами, а также то, что эти клубки способны вызвать гибель двигательных нейронов в культуре клеток.
«Это – важный шаг, потому что никто точно не знает, какие токсичные взаимодействия приводят к гибели моторных нейронов у пациентов с БАС. Зная, как выглядят эти тримеры, мы можем попытаться разработать препараты, которые остановят их формирование или расщепят их до момента нанесения ими вреда организму», – говорит Элизабет Проктор (Elizabeth Proctor), бывший аспирант лаборатории Дохоляна, один из авторов нового исследования.
Исследователи стали изучать SOD1 после того, как в начале 1990-х гг. мутации, влияющие на белок, были ассоциированы с развитием БАС. Но точную форму агрегированного белка, ответственного за гибель нейронов, было трудно определить. Многие из клубков, которые считаются токсичными, распадаются практически сразу после своего формирования, что чрезвычайно затрудняет их исследования.
По словам Проктор, нестабильность клубков частично обусловливает их высокую токсичность. «Нестабильность обеспечивает их более активное взаимодействие с частями клетки, на которые они не должны влиять».
До этого момента исследователи не знали, как выглядят эти быстро исчезающие клубки и как они могут повлиять на клетки.
Исследовательская команда использовала методы компьютерного моделирования в сочетании с экспериментами на культуре клеток. Два года Проктор разрабатывала собственный алгоритм для определения структуры тримеров. После того как была создана структура тримера, исследовательская команда провела еще несколько лет, разрабатывая методы оценки воздействия тримеров на культуральные моторные нейроны. Были получены очевидные результаты: белки SOD1, которые образовывали тримеры, вызывали гибель культуры клеток, в то время как белки SOD1, не сформировавшие клубки, не оказывали вышеописанного действия.
Команда планирует дальше исследовать связь, которая способствует формированию тримеров из белков SOD1. Это может помочь в поиске потенциальных лекарственных препаратов, а также в изучении развития других нейродегенеративных заболеваний, например, болезни Альцгеймера и Паркинсона.
«У нейродегенеративных заболеваний много общих характеристик. Полученные нами данные, кажется, подтверждают ранее полученные данные о болезни Альцгеймера, и, если мы можем получить больше сведений о том, что происходит при БАС, то мы могли бы понять то, что лежит в основе развития других нейродегенеративных заболеваний», – комментирует Дохолян.
По материалам University of North Carolina Health Care
Оригинальная статья:
Elizabeth A. Proctor, Lanette Fee, Yazhong Tao, Rachel L. Redler, James M. Fay, Yuliang Zhang, Zhengjian Lv, Ian P. Mercer, Mohanish Deshmukh, Yuri L. Lyubchenko, Nikolay V. Dokholyan. Nonnative SOD1 trimer is toxic to motor neurons in a model of amyotrophic lateral sclerosis. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015; 201516725 DOI: 10.1073/pnas.1516725113
Интернет-журнал «Коммерческая биотехнология»