Етеплирсен, SRP-4045 и SRP-4053- три МО, разработанные в качестве лечения для пациентов с миодистрофией Дюшенна (МДД). МДД в основном вызывается мутациями в гене дистрофина, которые приводят к сдвигу рамки считывания и преждевременному прекращению транскрипции.
МО способствовуют пропуску экзона во время сплайсинга дистрофина пре-мРНК, восстанавливая чтение и транскрипт получается усеченным, но синтезируется функциональный белок дистрофин.
Етеплирсен, SRP-4045, и SRP-4053 предназначены для лечения пациентов с мутациями, поддающимися пропуску экзона 51, 45 и 53, соответственно.
Доклинические исследования были завершены для етеплирсена, SRP-4045, и SRP-4053. В пробирке исследованы данные метаболизма и фармакокинетические профили, которые были одинаковы для всех трех МО. Никаких неблагоприятных ответов не было обнаружено в исследованиях у нечеловеческих приматов (NHPs).
Исследования генотоксичности были отрицательными. NHPs получили 12 еженедельных доз до 320 мг / кг и не показали существенной токсичности. Клиническое исследование етеплирсена в дозах 30 и 50 мг / кг / нед не показало клинически значимых неблагоприятных явлениях. Несколько случаев преходящей, мягкой протеинурии прошли без вмешательства или прерывания лечения. Не было никаких госпитализаций, случаев прекращения или клинически значимых изменений, связанных с лечением для лабораторных параметров, в том числе ферментов печени, функции почек, коагуляции, или числа тромбоцитов.
Плазменные Cmax и AUC пропорционально увеличивается с дозой, и период полураспада был приблизительно 3 ч, без накопления в плазме. Последовательные доклинические профили и отсутствие значительной последовательность-специфической токсичности для етеплирсена, SRP-4045, и SRP-4053 демонстрируют хорошую переносимость, с возможностью потенциального применения при самых разнообразных заболеваниях.
Источник МойМио