В рамках работы по русификации обзорного каталога исследований по мышечной дистрофии, проводимых по всему миру, на сайте МойМио в разделе Каталог исследований по МДД опубликована статья об улучшении регенерации скелетных мышц при блокаде металлопротеиназы-9.
Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) является одним из наиболее распространенных и смертельных форм мышечной дистрофии, которая поражает 0,03% всех новорожденных мальчиков (1). Инактивация гена дистрофина является основной причиной МДД у людей и мышей MDX (мышиной модели МДД) (2-4). Дистрофин является неотъемлемым компонентом комплекса трансмембранных белков, известного как дистрофина-гликопротеиновый комплекс (ДГК), который не только обеспечивает механическую стабильность мышечных волокон во время сокращения, но и служит важным звеном сигнализации от внеклеточного матрикса (ЭЦM) на цитоскелет ( 5). Потеря функционального белка дистрофина приводит к большей механической нестабильности сарколеммы и аберрантной внутриклеточной сигнализации, что ведет к прогрессирующей дегенерации мышц и слабости (5-8).
Хотя скелетные мышцы имеют замечательную способность к регенерации после травмы, регенерации мышечных волокон значительно снижается при МДД (2,9). Накопленные данные наводит на мысль, что основной дефицит дистрофина приводит к активации ряда вторичных процессов, таких как воспаление, деградации ЭЦМ, хронической дегенерации и регенерации волокон и фиброзу, которые усугубляют прогрессирование заболевания (1). Лучшее понимание и управление этими вторичными процессами даст огромный потенциал для улучшения качества жизни и продления жизни пациентов с МДД (10).
Матричные металлопротеиназы (ММП) представляют собой семейство цинк-содержащих ферментов, которые участвуют в деградации и реконструкции компонентов ЭЦМ как в физиологических, так и при патофизиологических условиях (11,12). Эти протеазы синтезируются в виде секретируемых и трансмембранных проферментов и обрабатываются в активную форму путем удаления амино-терминального пропептида. Экспрессия ММП быстро увеличивается на повреждение тканей, предлагая их возможную роль в процессе восстановления, высвобождения факторов роста и модуляции ЭЦМ для миграции клеток (11-13).
Однако, наличие большого количества ММП, и, в частности MMП-9 (желатиназа B), вносит свой вклад в разрушение тканей при многих патологических состояниях, в том числе хронических ранах, сердечной недостаточности, ревматоидном артрите, фиброзе легких, дилатационной кардиомиопатии , язвенной болезни желудка, рассеянном склерозе, астме и раке (13-18). Протеолитическая активность ММП жестко контролируется их взаимодействием с эндогенными тканевыми ингибиторами матричных металлопротеиназ (ТИМП), которые специфично ингибируют активные формы ММП и в некоторых случаях неактивные ММП (11-13).
Баланс между ММП и ТИМП играет важную роль в поддержании целостности тканей (13). Повышенные уровни MMП-9 были обнаружены в скелетной мышечной ткани после повреждения нерва, сердечной недостаточности и воспалительных миопатиях (19-22). Кроме того, фармакологическое ингибирование активности ММП было использовано для ослабления патогенеза у мышиной модели окулофарингеальной мышечной дистрофии (23). Несмотря на то, что MMП-9, по-видимому, играет важную роль в ремоделировании скелетных мышц при различных патологических состояниях, прямых доказательств в отношении роли MMП-9 в патологии скелетных мышц до сих пор нет.
В этом исследовании, с помощью генетических и фармакологических подходов, мы исследовали роль и лежащие в основе механизмы, с помощью которых увеличивается производство MMП-9, как причины развития патологии мышц у мышей MDX. Наши исследования показывают, что ингибирование MMП-9 резко снижает структурное ухудшение скелетных мышц, воспаление, некроз и фиброз и повышает сократительную функцию скелетных мышц у MDX мышей. Кроме того, ингибирование MMП-9 также значительно улучшает регенерацию скелетных мышц у MDX мышей.
Источник: МойМио