На прошлой неделе Google пестрил сообщениями, вызванными недавней статьей Хелен Блау о новых опытах над лабораторными мышами в области мышечной дистрофии Дюшенна. Опыты связаны со стволовыми клетками. По сообщениям в Facebook это событие расценивалось как инновационное, оно шло в качестве новости. На самом деле ничего нового здесь нет. В действительности новой была лишь «модель подопытных мышей».
При Дюшенна явно наблюдается потеря сателлитовых клеток. На раннем этапе проведения дискуссий, касающихся развития направления миостатина, дебаты часто сводились к теориям в духе «в омут с головой», предполагающим, что при развитии направления, посвященного миостатину, потенциально произойдет улучшение силовых возможностей, ряд функций будет улучшен. Однако при этом также происходит увеличение уровня «истощения» сателлитных клеток. То, над чем работала группа доктора Блау – это создание новой модели лабораторных мышей.
Если вы задумаетесь над этим, то поймете, что использование лабораторных мышей в качестве модели для мышечной дистрофии Дюшенна – это лучший вариант развития событий, а данная новая модель – это наихудший вариант событий. Оба сценария развития ситуации, опробованные на обоих видах лабораторных мышей, будут способствовать улучшению уровня нашего понимания. На самом деле, многие научные работы предполагают, что стволовые клетки остаются после потери функциональности – потеря функции связана с количеством фиброза в мышцах.
Правда заключается в том, что Дюшенна – это не болезнь «стволовых клеток». Это, скорее всего, только звено одной цепи.
Часть довольно сложно пробиться через профессиональную фразеологию, чтобы понять, какие слова используются для пресс-релизов, а какие отражают реальное положение вещей. Дюшенна не является болезнью стволовых клеток. Если так думать, то создается неверная картина происходящего. Вы можете только смотреть на мальчиков и наблюдать клиническую изменчивость. Так вы осознаете тот факт, что происходят гораздо более серьезные события.
Дистрофин отсутствует. Мы все больше осознаем то, что мышечные клетки не могут существовать без дистрофина. Дистрофин действует в качестве «амортизатора», соединительного звена/коммуникатора (с другими белками) и, в некоторой степени, в качестве «регулировщика дорожного движения». Без этого «амортизатора» мембрана мышцы становится хрупкой, появляются небольшие трещины, как будто клеточная мембрана была повреждена при помощи тонкого листа бумаги. Из-за этого происходит целый ряд событий, включая чрезмерное наличие кальция, снижение уровня nNos (синтеза оксида азота), который в свою очередь, приводит к сжатию капилляров вокруг мышц, а это значит, что поступает меньше крови и кислорода. Из-за этого мышцы клеток погибают.
Если этого недостаточно, то иммунная система, пытаясь принести пользу, начинает «наводить порядок». Работа происходит настолько эффективно, что часто иммунная система прилагает чрезмерные усилия. Затем, находясь в данном пространстве, фиброз заменяет собой то, что раннее было мышцей.
Попросту неверно говорить о том, что Дюшенна является заболеванием стволовых клеток. Это не так. Сателлитные клетки являются лишь частью общей мозаики, важно знать, что они изнашиваются со временем. В отличие от лабораторных мышей, организм которых отличается способностью к восстановлению, мыши Блау не обладают данной способностью – состояние наших сыновей можно описать как что-то среднее между двумя описанными выше.
Несмотря на то, что мы полностью не понимаем, как это происходит, стероиды все же помогают. Мы знаем, что они ограничивают способность иммунной системы реагировать. Но опять же наши иммунные реакции разнообразны. Некоторые из нас являются стойкими к укусам насекомых, кашлю, простуде, гриппу. Другие, из-за небольшого укуса насекомого начинают страдать лихорадкой или у них опухает рука. При Дюшенна стероиды помогаю многим, но не всем. Все относительно.
Во время проведения мышечных исследований MRI во Флориде у мальчиков одного возраста была разная степень наличия жиров и (мышечного) волокна. Мы не знаем, почему так случается. Все относительно.
Крейг Макдональд собирает достоверные исторические данные. Он расскажет вам, что стероиды и улучшения при лечении (дыхательной/сердечнососудистой систем) изменили естественный ход истории. Они расширили временные рамки: некоторые мальчики ходят даже в позднем подростковом возрасте, а некоторые не могут ходить уже в возрасте десяти.
Объяснить причину такого клинического разнообразия не просто – все зависит от реакции иммунитета, фиброза, сателлитных клеток – потеря дистрофина приводит к возникновению диагноза, но не стоит забывать обо всех генетических модификаторах, которые являются как бы «пассажирами на заднем сидении», которые также оказывают влияние на путешествие.
Причина, по которой следует попытаться попробовать несколько различных стратегий заключается в следующим:
-
Ограничение реакции иммунной системы
-
Увеличение уровня nNos
-
Снижение уровня фиброза
-
Увеличение мышечной массы (влияет на негативные и позитивные регуляторы мышц)
Мы все согласны с тем, что необходимо положить конец Дюшенна. Но остановка прогрессирования является очень индивидуализированной. Очень существенным является использование комбинированных методов лечения в зависимости от того, на какой стадии прогрессирования он (в некоторых случаях она) находятся.
Очевидно, что идеальными будут являться методы лечения, направленные на замещение дистрофина или выработку сокращенного варианта. Предполагается, что это поможет создать альтернативу этим направлениям, а в некоторых случаях, эти подходы могут быть ни чем иным как чудом (в зависимости от времени вмешательства, стадии развития заболевания, качества белка), а на других, это может оказывать меньшее влияние. Все относительно.
Сегодня, на www.clinicaltrials.gov в списке у нас отмечено 50 исследований. Десять лет назад у нас их было всего три. Этого недостаточно. И процесс идет недостаточно быстро, но с каждой статьей, с каждый исследованием мы познаем, мы растем и мы способствуем прогрессу.