Укороченная версия мышечного протеина дистрофин, полученная посредством пропуска генетической инструкции, именуемой экзон 51, по всей видимости функциональна, сообщается в новом отчете из Великобритании
Обнадеживающие результаты основаны на анализе мышечной биопсии от четырех участников 1-й фазы исследования, в котором экспериментальный препарат eteplirsen вводили в мышцы ног. Все участники испытаний — мальчики с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД) с мутациями гена дистрофина, потенциально реагирующих на пропуск экзона 51.
Полученные данные позволили исследователям утверждать, что eteplirsen может стать «болезнь-модифицирующим» агентом для людей с МДД, имеющих специфические мутации гена дистрофина.
Частично функциональный укороченный протеин лучше, чем ничего
У людей с МДД любая из большого числа мутаций в гене дистрофина может привести к полному или почти полному отсутствию белка дистрофина в мембранах мышечных волокон
При мышечной дистрофии Беккера (МДБ) отличный набор мутаций в гене дистрофина приводит к образованию частично функционального укороченного белка дистрофина и несколько более мягкому течению болезни, чем при МДД.
Цель экспериментальной терапевтической стратегии, известной как пропуск экзонов, заставить вызывающие МДД мутации вести себя как мутации, вызывающие МДБ.
Экспериментальное экзон-пропускающее соединение eteplirsen (также известное как AVI-4658) разрабатывается AVI BioPharma. Оно создано, чтобы вызвать пропуск экзона 51 в гене дистрофина и вызвать синтез укороченного, но потенциально функционального белка дистрофина.
В январе 2009 года было объявлено, что у мальчиков с МДД, получивших однократную инъекцию eteplirsen в мышцу ноги, синтезировался дистрофин
В октябре 2010 года было обнаружено, что eteplirsen вызвал значимый синтез дистрофина у некоторых участников исследования со специфическими мутациями дистрофинового гена при введении внутривенно один раз в неделю в течение 12 недель.
Однако до сих пор не было уверенности, что укороченный дистрофин, полученный посредством пропуска экзона 51, выполняет некоторые из своих основных функций, а именно — способствует тому, что необходимые белки собираются на своих местах в пределах или вблизи мембраны мышечных волокон (см. рисунок ). Эти белки отсутствуют в мембране, когда отсутствует дистрофин.
Укороченный протеин обеспечивает сбор мембранных белков
Теперь исследователи из Великобритании в отчете, опубликованном в февральском 2012 года выпуске Molecular Therapy, сообщили о восстановлении по меньшей мере двух, а в некоторых случаях — трех необходимых для мембраны мышечных волокон белков у четырех детей с МДД, получивших однократную внутримышечную инъекцию eteplirsen в мышцу ноги. Координацию работы команды исследователей осуществлял Francesco Muntoni at University College London Institute of Child Health
Восстановленными протеинами стали alpha-sarcoglycan, beta-dystroglycan и, в некоторых случаях, neuronal nitric oxide synthase. Это показывает, что вновь синтезированный дистрофин функционален, несмотря на то, что он короче нормального.
«Эти данные подтверждают, что восстановленный дистрофин поддерживает функционирование необходимых доменов, что говорит о потенциале PMO AVI-4658 [eteplirsen] стать модифицирующим болезнь препаратом для МДД», отмечают авторы.
Развитие экзон-пропускающих препаратов продвигается
Исследование фазы 2 внутривенно вводимого eteplirsen при МДД в Nationwide Children’s Hospital в Columbus, Ohio,продолжается, но закрыто для новых участников
AVI BioPharma и GlaxoSmithKline (GSK) продолжают развитие экзон-пропускающих составов для МДД. AVI нацелена на экзоны 45 и 50 в дополнение к экзону 51, в то время как GSK расширяет тестирование своего препарата GSK2402968, ориентированного на экзон 51.