Ниже представлены основные моменты двух недавних исследований спинальной мышечной атрофии (СМА), заболевания, при котором в результате гибели нервных клеток, контролирующих мышцы (мотонейронов) развивается прогрессирующая слабость произвольных мышц
«Антисмысловая» стратегия для СМА
Основная причина СМА заключается в том, что в клетках не синтезируется SMN протеин вследствие повреждения гена SMN1, являющегося «инстр
укцией» для его синтеза
Хотя инструкции, содержащиеся в «резервном» гене, SMN2, практически идентичны, они побуждают клеточную машину для синтеза белков «вырезать» в процессе их синтеза важный отрезок генетического кода, именуемого экзон 7. Результатом в большинстве случаев становится синтез укороченного нестабильного и быстро распадающегося в организме SMN протеина.
Однако иногда экзон 7 остается включенным в процесс синтеза протеина. Когда это происходит, на основе гена SMN2 синтезируется полнофункциональный SMN протеин. Количество этого протеина, синтезированного на основе гена SMN2, как правило (хотя и не всегда) коррелирует с тяжестью течения СМА: чем больше протеина, тем менее тяжело протекает заболевание.
Таким образом, целый ряд разрабатываемых для СМА терапевтических стратегий основаны на идее сделать SMN2 «почти таким же», как SMN1, побудив клетки к синтезу достаточных уровней SMN протеина на основе инструкций SMN2. Достигнуть этого можно разными методами, включая т.н. антисмысловой Arthur Burghes, профессор неврологии, молекулярный генетик и биохимик из Ohio State University College of Medicine в Columbus, Ohio, разрабатывает со своими коллегами антисмысловую терапию, цель которой – добиться включения экзона 7 в процессе синтеза протеина на основе инструкций гена SMN2
Суть стратегии – с помощью синтетических молекул (в данном случае – антисмысловых морфолиновых олигомеров) «замаскировать» ингибитор сплайсинга, деятельность которого в норме приводит к удалению экзона 7. Когда же он блокирован, экзон 7 сращивается с остальными и синтезируется полноразмерный SMN протеин
В проведенном исследовании исследователи во главе с Burghes обрабатывали модельных мышей антисмысловыми составами в различных концентрациях путем инъекции однократной дозы в головной мозг
Усредненные результаты по всем используемым концентрациям препарата показали, что продолжительность жизни мышей увеличилась с примерно 14 дней до более чем 100 дней. Анализ тканей показал увеличения включения экзона 7 в процесс синтеза белка, и, как следствие, повышения уровней полноразмерного SMN протеина
Хотя существуют различные типы антисмысловых молекул, Burghes отдает предпочтение т.н. морфолинам, поскольку их применение наименее токсично для центральной нервной системы (о применении другого олигонуклеотида, именуемого ASO-10-27, см. «Антисмысловая терапия обеспечивает долгосрочную коррекцию тяжелой спинальной мышечной атрофии у мышей»)
Результаты исследований опубликованы онлайн 30 декабря 2011
Fasudil улучшает выживаемость мышей со СМА
Команда исследователей из Канады сообщает, что применение препарата fasudil увеличивает среднюю продолжительность жизни мышей с СМА-подобным состоянием с примерно 30 дней до более чем 300 дней. Кроме того, обработанные препаратом мыши демонстрировали лучшую подвижность и более нормальное поведение, имели бОльший размер мышечных волокон и лучшее нервно-мышечное соединение
Fasudil одобрен американской FDA для использования в некоторых клинических испытаниях на людях, но не имеет одобрения для лечения каких-либо заболеваний в США и Канаде
О своих находках исследователи, руководимые Rashmi Kothary из Ottawa Hospital Research Institute, сообщили в статье Fasudil Improves Survival and Promotes Skeletal Muscle Development in a Mouse Model of Spinal Muscular Atrophy, опубликованной 7 марта 2012 в BMC Medicine
Предварительно команда Kothary показала, что биохимический путь, известный как ROCK (для RhoA/Rho киназы) разрегулирован в клеточной и животной модели СМА. Также было показано, что прицельное блокирование ROCK увеличивает продолжительность жизни модельных мышей
В проведенном исследовании ученые давали модельным мышам fasudil в низкой, средней и высокой дозе, и сравнивали результаты с контрольной группой, получавшей воду.
Наблюдаемые у обработанных мышей улучшения заключались в существенном увеличении средней продолжительности жизни; улучшении подвижности и поведения, включая навыки по уходу за собой; увеличении размера мышечных волокон и улучшении нервно-мышечного соединения. Fasudil не повышает уровней протеина SMN, дефицит которого лежит в основе СМА; не предохранят мотонейроны от разрушения; не влияет на потерю веса или слабость. Токсичность препарата отмечалась при его применении в самых высоких дозах.
Исследователи предполагают, что fasudil воздействует непосредственно на мышцы, возможно – путем восстановления нормального процесса развития скелетных мышц, и отмечают, что их находки подчеркивают важность мышц в качестве цели для терапевтического воздействия при СМА
Исследования продолжаются в направлении разработки препарата, подобного fasudil по механизму действия, но с меньшими побочными эффектами