Местное внутримышечное введение антисмыслового олигонуклеотида PRO051 у пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна с соответствующими мутациями,как сообщалось ранее, вызвает пропуск экзона 51 во время предварительного сплайсинга матричной РНК гена дистрофина и облегчает новую экспрессию дистрофина в мышечных волокон. Нынешний этап 1-2a исследования проводится с целью оценки безопасности, фармакокинетики и молекулярных и клинических эффектов системного введения PRO051.
МЕТОДЫ:
Мы еженедельно проводили в область живота подкожные инъекции PRO051 в течение 5 недель 12 пациентам, в каждой из четырех возможных доз (0,5, 2,0, 4,0, и 6,0 мг на килограмм веса тела). Изменения уровня сплайсинга РНК и белка в передней большеберцовой мышце были оценены в двух точках времени. Все пациенты затем участвовали в 12-недельной открытой расширеной фазе исследования, в течение которой все они получали PRO051 в дозе 6,0 мг на килограмм веса в неделю. Были оценены безопасность, фармакокинетика, сывороточные уровни креатинкиназы, и мышечная сила и функция.
РЕЗУЛЬТАТЫ:
Наиболее частыми побочными эффектами были раздражение в месте введения, а во время расширенной фазы легкая и переменная протеинурия и увеличение уровня α (1) -микроглобулина в моче; не было никаких серьезных побочных эффектов. Среднее время полураспада PRO051 было 29 дней. PRO051 индуцировал пропуск экзона 51 в дозах 2,0 мг или более на килограмм. Новая экспрессия дистрофина наблюдалось в диапазоне от примерно 60% до 100% мышечных волокон у 10 из 12 пациентов, при измерении в последующей биопсии. После 12-недельной фазы было среднее (± SD) улучшение 35,2 ± 28,7 м (от базовой 384 ± 121 м) показателей 6-минутного теста.
ВЫВОДЫ:
Системное введение PRO051 показало доза-зависимую молекулярную эффективность у больных с мышечной дистрофией Дюшенна, с умеренным улучшением показателей 6-минутного теста после 12 недель расширенного лечения.
Источник МойМио