В стратегии восстановления МДД-гена сделан большой шаг вперед

10e36ee4335e2e9a24fccfb0f39f8ada838e347513

Новое поколение молекул — одноцепочечные олигодезоксинуклеотиды пептидной нуклеиновой кислоты, или PNA-ssODNs — могут помочь клеткам в постоянном ремонте ошибок в дистрофиновом гене, лежащих в основе мышечной дистрофии Дюшенна (МДД) — сообщают исследователи

Исследовательская группа, руководимая получателем гранта MDA Carmen Bertoni из University of California Los Angeles (UCLA), опубликовала это сообщение онлайн 23 июня 2010 в журнале Human Molecular Genetics

Хотя группа Bertoni, и другие группы, занимаются разработкой технологии репарации гена уже несколько лет, процесс демонстрировал скромные результаты до разработки молекул PNA-ssODN, которая привела к 10-кратному улучшению эффективности репарации гена

О новых находках

Исследователи обнаружили, что новые PNA-ssODN молекулы, которые структурно подобны ДНК, были более эффективно нацелены на участок дистрофинового гена, содержащего генетический дефект, чем разработанные ранее целевые молекулы

В экспериментах на культурах клеток и на мышах с поврежденным гена дистрофина, PNA-ssODNs стимулировали уровень репарации, более чем в 10 раз превышающий тот, который достигался с помощью целевых молекул предыдущего класса. Мышечные клетки, содержащие обновленный ген дистрофина, успешно ситезировали нормальный протеин дистрофин в уровнях соответственно выше, чем мышечные клетки, обработанные молекулями предыдущих поколений

«MDA играла и продолжает играть решающую роль в разработке этой технологии для лечения МДД» — говорит Bertoni, отмечая, что поддержка MDA была существенной и на ранних стадиях исследований, проводимых самой Bertoni и Thomas Rando в Stanford University в Palo Alto, Calif.

ЧИТАЙТЕ ТАК ЖЕ:  Парень с инвалидностью из Уфы сконструировал коляску-вездеход, чтобы ездить в любую погоду

Как PNA-ssODNs «ремонтируют» поврежденный ген

Репарация гена с помощью разработанных молекул следует простому принципу, поясняет Bertoni

Вначале целевая молекуля ин’ецируется в мышцу, где ищет ДНК в клеточном ядре и определяет поврежденный регион гена дистрофина. Затем молекула соединяется с участком гена, содержащим повреждение, помечая этот участок и активируя собственную клеточную систему репарации ДНК, что приводит к коррекции повреждения

Эта методика чрезвычайно привлекательна, поскольку не вызывает технологических трудностей, сопутстствующих замещению генов и другим стратегиям

На настояший момент репарация гена ограниивается корректировкой ошибок в одной «букве» гена (точечных мутаций), которые составляют примерно 20% всех случаев МДД. В этих случае коррекция ДНК может привести к восстановлению синтеза полноразмерного белка дистрофина

Репарация гена в сравнении с пропуском экзонов

Репарация гена имеет потенциал для исправления делеций и других протяженных мутаций генов, аналогично другой многообещающей стратегии, разрабатываемой для МДД — пропуску экзонов. При применении этой методики участки генетического кода (называемые экзонами) «пробрасываются» молекулярной машиной для синтеза протеинов, в результате чего синтезируется укороченный, но все еще функциональный протеин дистрофин

Одно существенное различие репарации ДНК и пропуска экзонов, как отмечает Bertoni, заключается в том, что репарация гена восстанавливает нормальный (полноразмерный) дистрофин, в то время как применение пропуска экзонов дает укороченный протеин. Основным преимуществом применения ssODNs является то, что коррекция уровней ДНК — постоянна, «другими словами — нет необходимости постоянно вводить ssODNs.»

ЧИТАЙТЕ ТАК ЖЕ:  Тамоксифен замедлял прогрессирование мышечной дистрофии Дюшенна

Bertoni говорит, что репарация гена даст возможность «убить МДД в зародыше» прямым обращением генетических мутаций, вызывающих заболевание

Значение для людей с МДД и другими генетическими заболеваниями

«Хотя полученные нами результаты очень вдохновляющи» — говорит Bertoni, — «частоты генной репарации остаются на уровне от 1 до 5%, что слишком мало, чтобы говорить о терапевтической значимости»

Прежде чем можно будет проводить клинические исследования на людях, предстоит масса работы, включая очистку целевых молекул, исследования по определению наиболее эффективного метода доставки, и проверку на различных животных моделях. Тем не менее эти новые результаты демонстрируют «подтверждение принципа» этого направления, и показывают существенное увеличение эффективности

Потенциально стратегия репарации гена может быть применена к множеству других генных болезней, вызванных точечными мутациями, включая и многие нервно-мышечные заболевания

http://quest.mda.org

Оригинал статьи

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *