Медицина будущего: использование наночастиц для доставки лекарств через кожу

Для того чтобы преодолеть роговой слой кожи (лат. — stratum corneum), выполняющим основную барьерную функцию покровов тела, на практике используются методы физического и химического воздействия. В тоже время наука не стоит на месте и в лабораториях по всему миру учёные активно разрабатывают новые и высокоэффективные подходы в доставке молекул через кожу (трансдермальная доставка). Результаты этих работ настолько обнадёживают, что складывается впечатление, будто в ближайшем будущем практически любое потенциально активное соединение — гидрофильное или гидрофобное, низкомолекулярное или полимерное (в том числе, белки и молекулы нуклеиновых кислот), — не составит труда доставить точно по адресу. Именно эти достижения и хотелось бы вынести из лабораторных кулуаров на всеобщее обозрение. Речь пойдёт о нанотехнологиях и их применении в медицине (наномедицине). В России это слово, в свете последних государственных инициатив, наверняка знакомо даже школьнику, и практически стало именем нарицательным. Поэтому будет небезынтересно познакомиться поближе с этой областью в уже упомянутом контексте.

Наночастицы как они есть

«Нано» (греч. — миллиардная доля) в применении к описываемым объектам подразумевает, что их размеры находятся в пределах 10-9 м, что соответствует уровням биологической организации от атомарного до субклеточного. Таким образом, под определение «наночастицы», вообще-то, попадают практически любые надмолекулярные комплексы. Однако, по уже сложившейся традиции в биологической и медицинской литературе, под наночастицами подразумевают вполне конкретные (и, прежде всего, искусственно созданные) молекулярные конструкции. Их можно условно разделить на несколько классов (рис. 1).

Биологические и биогенные наночастицы. Биологический мир буквально наполнен наночастицами — это ферменты (белки с каталитической активностью), молекулы ДНК и РНК, рибосомы, клеточные везикулы, вирусы и пр. Отличительной особенностью таких объектов является их способность к агрегации и самоорганизации. Это свойство активно используется при создании искусственных конструкций, имитирующих реальные биологические структуры. Яркий пример представляют собой различные однокомпонентные и многокомпонентные липосомы, которые способны при определенных условиях формироваться из раствора смеси липидов. Часто на практике используют и уже существующие в природе биологические наночастицы. Например, различные вирусы активно применяют для генной модификации (трансфекции) клеток. Показано, что аденовирусы с подавленной системой репликации могут быть эффективно использованы и для местной неинвазивной (без инъекций) вакцинации через кожу (доставке антигенов к иммунным клеткам Лангерганса, присутствующим в коже). К искусственным биогенным наночастицам, предназначенным для направленной доставки, помимо липосом обычно также относят липидные нанотрубки, липидные наночастицы и наноэмульсии, циклические пептиды, хитозаны, наночастицы на основе нуклеиновых кислот.

ЧИТАЙТЕ ТАК ЖЕ:  В Сербии начнут проверять всех новорождённых на ген СМА

Полимерные наночастицы. Полимерные материалы обладают рядом преимуществ, определяющих эффективность их применения в технологиях доставки, — биосовместимость, способность к биодеградации, функциональная совместимость. Типичными соединениями, которые представляют основу для создания полимерных наночастиц, являются полимолочная и полигликолевая кислоты, полиэтиленгликоль (ПЭГ), поликапралактон и др., а также их различные сополимеры. ПЭГ часто используют для повышения стабильности различных молекулярных переносчиков. Например, липосомы, покрытые ПЭГ («липосомы-невидимки»), по сравнению с обычными, менее подвержены биодеградации, в результате чего обладают заметным пролонгированным действием.

Дендримеры. Дендримеры являются уникальным классом полимеров с сильно разветвлённой структурой. При этом их размер и форма могут быть очень точно заданы при химическом синтезе. Дендримеры получают из мономеров, проводя последовательные конвергентную и дивергентную полимеризации (в том числе используя методы пептидного синтеза), задавая таким способом характер ветвления. Типичными «мономерами», используемыми в синтезе дендримеров, являются полиамидоамин (ПАМАМ) и аминокислота лизин. «Целевые» молекулы связываются с дендримерами либо путём образования комплексов с их поверхностью, либо встраиваясь глубоко между их отдельными цепями. Контролируемые размеры и свойства поверхности, а также стабильность дендримеров делают их весьма перспективными для использования в качестве переносчиков.

Углеродные наночастицы. Нанотрубки и фуллерены являются одними из самых «узнаваемых» наноструктур — практически ни один популярный текст про нанотехнологии не обходится без их изображений.

За открытие новой аллотропной формы существования углерода Р. Керл, Р. Смолли и Г. Крото в 1996 г. были удостоены Нобелевской премии по химии

Эти структуры, образованные только атомами углерода, могут быть получены при помощи вольтовой дуги, лазерной абляцией (выжиганием), химическим осаждением из газовой фазы, а также в процессе горения. Сегодня в промышленных масштабах фуллерены получают термическим распылением углеродсодержащей сажи в атмосфере инертного газа при пониженном давлении в присутствии катализатора. Нанотрубки обладают повышенным сродством к липидным структурам. При этом они способны образовывать стабильные комплексы с пептидами и ДНК-олигонуклеотидами, и даже инкапсулировать эти молекулы. Это определяет их применение в области создания эффективных систем доставки вакцин и генетического материала.

Неорганические наночастицы. К этому классу обычно относят наноструктуры, полученные на основании оксида кремния, а также различных металлов (золото, серебро, платина). При этом часто такая наночастица имеет кремниевое ядро и внешнюю оболочку, сформированную атомами металла. Использование металлов позволяет создавать переносчики, обладающие рядом уникальных свойств. Так, их активность (и в частности, высвобождение терапевтического агента) может быть модулирована термическим воздействием (инфракрасное излучение), а также изменением магнитного поля. При этом показано, что металлические наночастицы могут эффективно проникать вглубь эпидермиса.

ЧИТАЙТЕ ТАК ЖЕ:  CRISPR восстановила функцию дистрофина в стволовых клетках от людей с мышечной дистрофией Дюшенна

Не только доставка

Использование наночастиц в медицине позволит не только эффективно доставлять биологически активные молекулы сквозь различные барьеры организма, которые они не способны преодолевать самостоятельно (кожный, гематоэнцефалический), но и существенно изменять характер действия препарата. Например, трансдермальная доставка, по сравнению с доставкой через кровяное русло, позволяет избежать нежелательных побочных эффектов, снизить эффективную дозу препарата за счет существенного повышения его локальной концентрации. Кроме того, было показано, что у терапевтических молекул, доставляемых в организм с помощью наночастиц, меняется фармакокинетика. Если для препаратов, попадающих в организм перорально или в результате инъекции, увеличение концентрации во времени описывается характерной кинетической кривой первого порядка (концентрация экспоненциально увеличивается во времени), то в случае использования наночастиц наблюдается идеальная временная зависимость нулевого порядка (равномерное увеличение концентрации препарата во времени). Это позволяет более точно планировать дозировки препарата и пролонгировать его действие.

Наномедицина или нанокосметика?

Упомянутые методики доставки на основе наночастиц, а также общий уровень развития современной молекулярной биологии, биотехнологии и фармакологии, существенно модифицируют представления о возможностях кожной терапии. С одной стороны, это обеспечивает заметный прогресс в области медицины (в частности, дерматологии), с другой — позволяет косметическим препаратам выйти на качественно новый уровень. Действительно, от нанокосметики будущего стоит ожидать, что в основе её действия будет лежать не маскировка нежелательных эффектов, как зачастую это происходит на сегодняшний момент, а устранение их биологической причины. Но как же в таком случае разграничить сферы косметики и медицины? Возможно, что такие границы и вовсе исчезнут в будущем, пока же отметим возможные точки их соприкосновения.

Обойдемся без шприцов

Многочисленные прививки от всевозможных заболеваний стали привычными для современного человека. Однако сама методика практически не изменилась за последнее столетие. Впрочем, скоро пациентам можно будет по праву цитировать известный стишок С. В. Михалкова: «Я прививки не боюсь». На смену шприцам с раствором антигенов в ближайшем будущем придут нанопереносчики (размеры до 500 нм), способные доставлять антигены через кожу, к присутствующим там иммунным клеткам. Эффективность таких конструкций показана в лабораторных исследованиях, однако детальные механизмы до сих пор остаются неизвестными. Тем не менее, экспериментально установленные ограничения в размерах эффективных переносчиков позволяют предположить, что проникновение во внутренние слои кожи осуществляется через липидные каналы между корнеоцитами (Lawson L.B, Freytag L.C., Clements J.D. Use of nanocarriers for transdermal vaccine delivery. Clin. Pharmacol. Ther., 2007, 82). Также было показано, что использование малых наночастиц (всего 40 нм) позволяет доставлять антигены непосредственно через волосяные фолликулы (Vogt A., Combadiere B., Hadam S., Stieler K.M., Lademann J., Schaefer H., Autran B., Sterry W., Blume-Peytavi U. 40 nm, but not 750 or 1 500 nm, nanoparticles enter epidermal CD1a+ cells after transcutaneous application on human skin. J. Invest. Dermatol., 2006, 126) (рис. 2).

Использование пути доставки наночастиц через волосяные фолликулы является перспективным, т. к. в области фолликулов находится не только скопление иммунных клеток, но обнаружены и стволовые клетки. Это обеспечивает возможность не только кожной иммунизации, но также направленной дерматотерапии, включающей стимуляцию клеточной пролиферации

«ДНК-косметика» — это реально?

Способность влиять на генную экспрессию клеток кожи, а также доставлять разные «полезные» гены — весьма заманчивая идея, причем настолько, что современные косметические производители нередко занимаются её воплощением… правда, пока только на словах. Тем не менее, существуют и реальные подвижки в этой области. Хотя вопрос «что доставлять» остается открытым, и потребуется ещё немалое время для его решения, вопрос «как доставлять» уже имеет конкретные ответы. Например, сочетание подходов физического (радиочастотного) воздействия и использования наночастиц позволяет проводить эффективную доставку ДНК-плазмид (кольцевых молекул ДНК, способных вызывать экспрессию, находящихся в них генов в клетках-мишенях) через кожу (Birchall J., Coulman S., Anstey A., Gateley C., Sweetland H., Gershonowitz A., Neville L., Levin G. Cutaneous gene expression of plasmid DNA in excised human skin following delivery via microchannels created by radio frequency ablation. Int. J. Pharm., 2006, 312). При этом исследователям удалось не только доставить молекулы ДНК, но и наблюдать их экспрессию в клетках кожи (рис. 3).

ЧИТАЙТЕ ТАК ЖЕ:  CRISPR-Cas9 против муковисцидоза и миодистрофии Дюшенна

Заключение

Несмотря на многообещающие результаты исследований, упомянутых в этом кратком обзоре, необходимо отметить, что большинство из них посвящено лишь экспериментам на лабораторных животных или даже модельных системах. Тем не менее, учитывая повышенный интерес к описанным технологиям со стороны фармацевтики и косметологии, достаточно скоро станет вполне возможно говорить о кожной наномедицине не в отдалённой перспективе, а всерьез.

Автор: Антон Полянский

Источник: «Живые системы»

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *