МДД/МДБ: Вопросы о механизме действия Аталурена

shutterstock_5013043-1024x682

Общепризнанным утверждением было то, что механизм (посредством которого экспериментальный лекарственный препарат Аталурен демонстрирует полезные свойства, позволяющие улучшить способность ходить при мышечной дистрофии Дюшена (МДД) и мышечной дистрофии Беккера (МДБ)) представляет собой действие, которое приводит к «считыванию» терминирующих трансляцию кодонов – это генетические инструкции, влекущие за собой состояние, при котором клетки перестают вырабатывать протеин до того, как процесс будет завершен.

Когда эти остановки кодонов — также называемые нонсенс-мутациями – появляются в гене дистрофина, они приводят к тому, что короткие, нефункциональные молекулы белка дистрофина должны начать вырабатываться в мышечных волокнах, в конечном итоге это ведет к дегенерации мышц, что связано с МДД и МДБ. Полагается, что нонсенс-мутации вызывают появление МДД/МДБ почти у 13 процентов пациентов с такими заболеваниями (Остальная часть случаев возникает по причине других типов мутаций гена дистрофина).

Аталурен (ранее называемый PTC124) разрабатывается PTC Therapeutics. С самого начала этой фармацевтической компании оказывалась поддержка АМД. Аталурен был разработан с той целью, чтобы добиться от мышечных клеток осуществления поверхностного считывания (игнорирования) стоп- кодонов в гене дистрофина, и чтобы это приводило к выработке функционального белка дистрофина.

Сейчас авторы статьи в PLoS Biology (публикуется он-лайн бесплатно) говорят, что у них есть доказательства того, что механизм, посредством которого Аталурен, как кажется, демонстрирует замедление снижения способности ходить при МДД или МДБ, не приводит к считыванию стоп-кодонов.

ЧИТАЙТЕ ТАК ЖЕ:  В Светлогорском районе соцработник по уходу за инвалидом тратила его деньги и не платила за коммуналку

Авторы не оспаривают результаты исследования фазы 2b лекарственного препарата. Эти результаты продемонстрировали, что мальчики и подростки, которые получали определенную дозу данного лекарственного препарата практически в течение года, показывали лучшие результаты в ходе проведения шестиминутного текста на ходьбу, нежели те, кто получал другую дозу или плацебо.

Но Стюарт Макэлрой (Stuart McElroy) из Университета Данди (University of Dundee) в Шотландии, а также его коллеги, совместно с которыми он опубликовал свои заключения 25 июня 2013 года в он-лайн версии издания PLoS Biology, заявляют, что исследователи PTC неверно истолковали результаты лабораторных тестов, показывающих, что Аталурен привел к считыванию стоп-кодона в гене дистрофина.

Макэлрой и его коллеги протестировали способность Аталурена к считыванию стоп-кодонов (терминирующих трансляцию кодонов) в ходе проведения различных тестов в клетках. Они обнаружили, что в ходе проведения одного теста – теста, который широко используется для поддержки эффективности лекарственного препарата в клетках – Аталурен привел к увеличению активности гена люциферазы (так же, как это уже и сообщалось другими), но то, к чему он не приводил, так это к считыванию стоп-кодонов.
Эти исследователи говорят, что когда они использовали Аталурен для работы с клетками, содержащими нормальный (без стоп- кодонов) ген люциферазы, они наблюдали такое же увеличение уровней белка люциферазы. Точно такую же ситуацию они наблюдали при присутствии стоп- кодонов. Они интерпретировали эти данные как то, что Аталурен, возможно, скорее стабилизирует протеин Люциферазы, нежели приводит к считыванию стоп-кодона (терминирующего трансляцию кодона) в гене люциферазы.

ЧИТАЙТЕ ТАК ЖЕ:  Жить жадно. Почему 31-летний Павел Орловский из деревни Воложинского района считает себя долгожителем

Другие мнения

Элизабет Девитт (Elizabeth Devitt), автор блога, посвященного биомедицине – «Spoonful of Medicine», 25 июня 2013 года создала запись по поводу результатов, озвученных в статье PLoS Biology. Но она также заметила, что в отличие от данных в PLoS Biology другие независимые ученые «признали эффективность лекарственного препарата, продемонстрированную в ходе экспериментов, касающихся считывания».

Джейн Ларкиндэйл (Jane Larkindale), вице-президент по исследованиям в АМД, сказала, что она входит в число тех, кто верит в доказательства, демонстрирующие, что результаты лечения Аталуреном проявляются в увеличении уровня дистрофина. (Несколько лет назад АМД выступила в качестве спонсора исследования, осуществляемого с целью того, чтобы продемонстрировать способность Аталурена к увеличению уровней дистрофина у мышей с прематричными остановками кодона в гене дистрофина, а также при расстройствах, схожих с МДД).

Ларкиндэйл добавила, что было бы идеальным точно знать, как работает лекарственный препарат. Но для Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (U.S. Food and Drug Administration), а также для других регулирующих органов гораздо больший интерес представляет не только способность лекарственного препарата действовать, но и его способность быть безопасным.

Ларкиндэйл отметила: «Преднизон (Prednisone) является текущим стандартом лекарственного препарата для лечения мышечной дистрофии Дюшена, и на самом деле мы знаем, как это работает».

До настоящего времени Аталурен демонстрировал безопасность и некоторую эффективность на фазе 2 исследования. На данный момент этот лекарственный препарат находится на подтверждающей фазе 3 исследования. Данная стадия открыта для новых участников, отвечающих критериям исследования.

ЧИТАЙТЕ ТАК ЖЕ:  Впервые одобрен ваморолон для лечения мышечной дистрофии Дюшенна

PTC защищает механизм действия Аталурена. В последнее время они заявили следующие: «Многочисленные независимые лаборатории обеспечили подтверждение наших результатов. В ходе проведения исследований, они продемонстрировали активность Аталурена при считывании, как с использованием животных, так и с использованием моделей заболеваний с нонсенс-мутацией на уровне клеток».

Источник: МойМио

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *