Shadow

Улучшение функции мышц при миодистрофии Дюшенна после лечения L-аргинином и метформином.

genetines-ligos-67298570

(МДД) является Х-хромосомным рецессивным нервно-мышечным расстройством, которое возникает у 1 из 3.500-6.000 новорожденных мальчиков. МДД характеризуется быстрой и необратимой заменой нормальной соединительной тканью и жиром. Несмотря на то, что вызывает генный продукт, дистрофин, который  присутствует во многих различных тканях организма, патология  преимущественно ограничивается мышечной тканью.

В мышцах  дистрофин расположен близко к внутренней поверхности плазмалеммы и взаимодействует в качестве структурного белка и с рядом мембранных белков, которые образуют дистрофина-ассоциированный гликопротеиновый комплекс (ДГК), и белков цитоскелета. Таким образом, потеря дистрофина при МДД связана с потерей целостности цитоскелета и сарколеммы.

Считается, что этот структурный дефект вызывает дизрегуляцию кальциевого гомеостаза через механо-чувствительные Са ++ – каналы, активацию протеаз, таких как кальпаин и повышенное образование активных форм кислорода (ROS), которые вызывают повреждения  белка и мембраны. Одним из основных источников клеточных ROS являются , подразумевая измененную митохондриальную функцию при МДД.

Тем не менее, в то время как у пациентов с митохондриальными нарушениями дисфункции часто отображают нарушение функции мышц, митохондриальная дисфункция как особенность МДД не является общепринятой, несмотря на многочисленные сообщения. Одна из первых публикаций, в которой описано нарушение окислительного фосфорилирования в качестве признака МДД,  сделана  в 1985 году.

В дальнейшем, с использованием  магнитно-резонансной спектроскопии, повышение АДФ и уровни Pi по отношению к АТФ и пониженные уровни фосфокреатина были обнаружены в мышцах больных МДД. Sperl и др.также сообщили о снижении скорости окисления в образцах мышечных биопсий от пациентов с МДД,  и некоторых признаках слабой связи окислительного фосфорилирования в митохондриях у этих пациентов.

ЧИТАЙТЕ ТАК ЖЕ:  «Я должен поинтересоваться, на какой остановке пассажир в коляске хочет выйти». Как в Словакии реализуется безбарьерная среда в общественном транспорте

Эти результаты также были поддержаны последующими наблюдениями пониженных уровней  клеточного дыхания и снижением активности ферментов митохондриальной дыхательной цепи в образцах биопсии пациентов.
Некоторые из этих митохондриальных дисфункций присутствуют в модели МДД-  -мышах. Анализ скелетных мышц показал снижение активности всех  ферментов дыхательной цепи на 50% по сравнению с контрольными животными. Авторы также сообщили, что изолированные митохондрии из мышц имели только 60% от максимальных скоростей дыхания по сравнению с контрольными и приписывали это ухудшение  Са ++ – перегрузке дистрофин-дефицитных мышечных волокон.

Интересно отметить, что данное исследование не выявило никаких недостатков в сердечной мышце. Вопреки тому, что, Браун и др. сообщили о том, что независимо от типа мышц, отсутствие дистрофина не оказывает никакого влияния на максимальную мощность окислительного фосфорилирования, или на связь между окислением и фосфорилированием.

И, наконец, Миллей и др. сообщили о сильной связи между митохондриально зависимым некрозом и мышечной дистрофией в  нескольких моделях мышей, что наводит на мысль, что митохондрии играют важную роль в патологии МДД. В соответствии с нарушением функции митохондрий при МДД, низкое использование жира в качестве субстрата энергии на ранних стадиях заболевания было предложено. Эта гипотеза подтверждается наблюдениями, что мышечная ткань более вытесняется жировой ткани у пациентов с МДД.

При МДД потеря дистрофина также приводит к резкому сокращению деятельности нейронной NO-синтазы (ННОС), которая при нормальных условиях преобразует внутримышечный L-аргинин в NO.  NO стимулирует митохондриальный биогенез за счет увеличения SIRT1 и PGC-1alpha концентрации, а также имеет важное значение для регулирования мышечного баланса энергии путем активации АМФ-активируемой протеинкиназы (AMПK). Считается, что NO и AMПK синергически увеличивают митохондриальную функцию и биогенез через независимые механизмы.

ЧИТАЙТЕ ТАК ЖЕ:  «Мне писали: „Вы убиваете детей!“» Пары, сделавшие ЭКО, — об осуждении общества и своих детях

Таким образом, нарушение функции ННОС может способствовать наблюдаемой митохондриальной дисфункции при МДД. Дети с МДД имеют повышенный синтез асимметричного диметиларгинина (AДMA), снижение синтеза гомоаргинино (ГАрг) и уменьшение биодоступности  NO по сравнению со здоровыми детьми. Увеличение уровеня NO, чтобы стимулировать митохондриальную функцию, чтобы уменьшить окислительный стресс и улучшить утилизацию жиров для производства энергии, представляется перспективным для ослабления патологии МДД. В скелетных мышцах ННОС активация зависит от AMП,K и есть широкие доказательства положительных эффектов активации АМПК в модели MDX мыши. 5-аминоимидазол-4-карбоксамид-рибонуклеотид (AИКAР), АМПК индуктор, уменьшает мышечную утомляемость и повышает производительность мышц  MDX мышей путем увеличения PGC-1alpha и митохондриального биогенеза.

Длительная  стимуляция AMПK вызывает полезные приспособления и улучшает дистрофический фенотип в модели MDX мыши. Одним из самых известных фармакологически AMПK активаторов является , который может повысить концентрацию АМПК в скелетных мышцах человека. В соответствии с этим, стимулирует экспрессию PGC-1alpha у MDX мышей и защищает скелетные мышцы от токсической дистрофии. Взятые вместе, есть доказательства показывают, что , возможно, может смягчить дистрофический фенотип с помощью увеличения зависимой стимуляции AMПK ННОС.

Каталог исследований по МДД

http://journals.plos.org

Источник МойМио


Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *